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Abb. 1: Das kolorektale Karzinom: Stadium und Überleben.

Abb. 2: Überleben beim metastasierenden Kolorektalkarzinom.

Abb. 3: Hemmung der Signaltransduktion durch Antikörper gegen EGFR.

Photo: Autor

Abb. 4: Akneiforme Hautreaktion als Nebenwirkung einer Antikörpertherapie gegen den epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor.

Abb.: Roche

Abb. 5: Bindung des Antikörpers Bevacizumab an den VEGF (Vascular endothelial growth factor) führt zur Hemmung der Angiogenese.

 
Onkologie 24. Juni 2010

Evolution und Revolution zielgerichteter Krebstherapie

Entscheidende Fortschritte in der Behandlung des Kolonkarzinoms

Das kolorektale Karzinom ist mit fast 5.000 Neuerkrankungen pro Jahr nach dem Brustkrebs der zweithäufigste maligne Tumor bei der Frau und nach dem Bronchial- und dem Prostatakarzinom der dritthäufigste Tumor beim Mann in Österreich. Das entspricht einer jährlichen Inzidenz zwischen 50 und 60 pro 100.000 Einwohner oder 15 Prozent aller Krebserkrankungen. Die weltweite Inzidenz wird auf eine Million pro Jahr geschätzt. Etwa 90 Prozent der Kolorektalkarzinome treten nach dem 50. Lebensjahr auf. Oft wird die Erkrankung erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Entscheidend für die Prognose und die Therapieoptionen ist das Ausbreitungsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose. Die schematische Darstellung in Abbildung 1 spiegelt die Überlebenswahrscheinlichkeit nach fünf Jahren je nach Tumorstadium wider. Während für lokoregionale Stadien (UICC I–III oder Dukes A–C) die Operation mit kurativem Ziel im Zentrum des therapeutischen Vorgehens steht und durch (neo-) adjuvante Therapiemaßnahmen ergänzt wird, steht die systemische Therapie im metastasierten Stadium (UICC IV oder Dukes D) im Mittelpunkt der therapeutischen Bemühungen.

In kaum einem Gebiet der Onkologie sind in den vergangenen Jahren ähnlich entscheidende Fortschritte in der chemotherapeutischen Therapie erzielt worden wie beim kolorektalen Karzinom. Während uns zu Beginn der 90-er Jahre nur 5-Fluoruracil als Chemotherapeutikum zur Verfügung stand, konnte durch den Einsatz von neuen zytotoxischen Substanzen wie Oxaliplatin, Irinotecan und Capecitabine eine Verbesserung in der Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms erreicht werden. Auch im adjuvanten Setting haben sich die neuen Zytostatika wie Oxaliplatin und Capecitabine durchgesetzt. Ein weiterer Fortschritt konnte in jüngster Zeit durch die Etablierung von monoklonalen Antikörpern im fortgeschrittenen Stadien erzielt werden (Abb. 2). Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern im adjuvanten Bereich ist derzeit Gegenstand zahlreicher Studien.

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper zielen auf molekulare Schlüsselprozesse ab. Mit dieser neuen Art der Therapie wird versucht, fehlgesteuerte und meistens dadurch aktivierte Signalwege zu blockieren. Derzeit gibt es drei monoklonale Antikörper, die bei der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms im klinischen Einsatz sind. Cetuximab und Panitumumab sind gegen den epidermalen Wachtsumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtet und Bevacizumab blockiert über Bindung an VEGF (vascular endothelial growth factor) die Angiogenese.

Antikörper gegen Rezeptormoleküle: Cetuximab, Panitumumab

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) ist ein transmembranäres Glykoprotein, das auf der Oberfläche der meisten Epithelzellen exprimiert ist (Abb. 3). Eine Aktivierung des Rezeptors löst eine Signalkaskade im Inneren der Zelle aus. Bei der Bindung eines Liganden an die extrazelluläre Domäne kommt es zu einer Dimerisierung des Rezeptors mit einem anderen EGF-Rezeptor. Diese Dimerisierung bewirkt eine strukturelle Veränderung in der intrazellulären Domäne, welcher Träger der Tyrosinkinaseaktivität ist. Durch Aktivierung der Tyrosinkinase werden Phosphateinheiten vom Adenosintriphosphat (ATP) auf spezifische Tyrosinreste übertragen. Diese phosphorylierten Tyrosine aktivieren die nachgeschalteten Signalkaskaden. Es werden verschiedene Signalwege aktiviert. Die am meisten untersuchten Signalwege sind der Ras-Raf-MAP-Kinase (MAPK)-Weg und der Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)-Weg.

Die EGFR-Signalübertragung ist beteiligt an der Regulation von Zellproliferation, Zelldifferenzierung, Zellmotilität und Apoptose. Bei Tumorzellen kann es durch eine Überexpression des EGF-Rezeptors an der Tumoroberfläche oder durch Mutationen zu anormalen Zellproliferation und fehlender interner Kontrolle kommen.

Beim kolorektalen Karzinom ist der epidermale Wachstumsfaktor Rezeptor in 80 bis 90 Prozent verstärkt auf der Tumorzelle exprimiert. Die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab blockieren spezifisch diesen Rezeptor und führen zu einer Internalisation des EGFR, was zu einer Downregulation führt. Cetuximab, ein rekombinanter, chimärer, monoklonaler IgG1-Antikörper, und Panitumumab, ein rekombinanter, voll humanisierter, monoklonaler IgG2-Antikörper, binden mit einer fünf- bis zehnfach höheren Affinität als die endogenen Liganden an den EGF-Rezeptor. Eine gegen den EGFR-Signalweg gerichtete Therapie des kolorektalen Karzinoms ist jedoch nur bei Patienten Erfolg versprechend, deren Tumor den Wildtyp des KRAS-Gens aufweist. Diese Konstellation trifft statistisch gesehen für 60 Prozent aller Patienten mit einem kolorektalen Karzinom zu. Bei Patienten mit einem mutierten KRAS-Gen ist das Ras-Signalprotein daueraktiviert, unabhängig davon, ob EGFR stimuliert oder therapeutisch gehemmt ist. Trotz einer Anti-EGFR-Therapie bleibt deshalb bei Patienten mit einem mutierten KRAS-Gen das Ras-Signalprotein aktiviert, der Tumor spricht nicht auf die Behandlung an. Beim metastasierten Kolorektalkarzinom sollte deshalb vor Behandlungsbeginn eine KRAS-Mutationsbestimmung durchgeführt werden.

Als Nebenwirkungen dieser Antikörper sind selten allergische Reaktionen, Diarrhoe und akneiforme Hautreaktion zu beobachten. Die gravierendste Nebenwirkung ist die Hauttoxizität, die auf die hohe EGFR-Expression der Haut zurückzuführen ist. Interessant dabei ist, dass das Auftreten von Hautreaktionen (Abb. 4) mit dem Tumoransprechen korreliert. Der Antikörper Cetuximab ist schon länger etabliert und ist in Kombination mit einer Chemotherapie in der Erstlinientherapie zugelassen, allergische Reaktion treten seltener beim voll humanisierten monoklonalen Antikörper Panitumumab auf. Erst kürzlich konnte in einer von uns durchgeführten retrospektiven Analyse gezeigt werden, dass Panitumumab nach einer allergischen Reaktion auf Cetuximab eingesetzt werden kann (Resch G, 2009).

Antikörper gegen Angiogenese: Bevacizumab

Eine besondere Form einer Antikörpertherapie stellt die Blockade der Gefäßneubildung (Angiogenese) dar (Abb. 5). Jeder Tumor benötigt ab einer bestimmten Größe zum weiteren Wachstum neue Blutgefäße, die ihn versorgen. Dazu produzieren Tumorzellen bestimmte lösliche Faktoren, welche die Angiogenese stimulieren. Ein entscheidender Faktor für die Angiogenese ist der VEGF (vascular endothelial growth factor). Eine klinisch nachgewiesene, sehr wirksame Form der „Anti-Angiogenese“ konnte durch den humanisierten monoklonalen Antikörper Bevacizumab gezeigt werden. Dieser Antikörper bindet sich spezifisch an den VEGF, so dass dieser Wachstumsfaktor den VEGF-Rezeptor nicht stimulieren kann und damit die Angiogenese blockiert ist. Beim metastasierenden kolorektalen Karzinom konnte gezeigt werden, dass Bevacizumab allein wenig Effekt hat, aber in Kombination die Wirksamkeit der verschiedenen etablierten Chemotherapien deutlich steigern kann. Dieser Antikörper wird daher routinemäßig in der Erstlinien- oder Zweitlinientherapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms eingesetzt. Als Nebenwirkungen dieses Antikörpers sind Hypertonie, Proteinurie, allergische Reaktionen und selten Darmperforationen oder Blutungen zu beobachten. Der Antikörper sollte erst vier bis sechs Wochen nach einem chirurgischen Eingriff verabreicht werden, um Wundheilungsstörungen so gering wie möglich zu halten.

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms

Im Stadium UICC I–III steht die Operation mit kurativen Ziel im Zentrum des therapeutischen Vorgehens und wird im Stadium III und in bestimmten Situationen auch im Stadium II durch adjuvante Therapiemaßnahmen ergänzt. Das Hauptziel ist die Resektion des Primärtumors mit Entfernung der lokoregionären Lymphknoten. Die Resektionsränder müssen frei sein und es sollen mindestens zwölf Lymphknoten entfernt werden.

Im Stadium UICC I (T1,2 N0M0) ist die Tumorbesiedelung auf die Mucosa und Submucosa der Darmschleimhaut beschränkt. Hier reichen eine alleinige Operation mit kurativer Intention sowie engmaschige Verlaufskontrollen aus. Eine adjuvante Chemotherapie ist nicht indiziert.

Im Stadium UICC II (T3,4 N0M0) penetriert der Tumor in die gesamte Darmwand. Das Rezidivrisiko mit alleiniger Operation liegt bei nur 20 bis 25 Prozent. Der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie ist derzeit noch unklar. Die absolute Rezidivrisikoreduktion durch eine 5-FU-haltige Chemotherapie beträgt drei bis fünf Prozent, mit nur einem marginalen Überlebensvorteil von ein bis fünf Prozent. Es wird daher die adjuvante Chemotherapie nicht standardmäßig für alle Patienten im Stadium II empfohlen. Nach den ASCO Empfehlungen 2004 und den ESMO-Guidelines 2009 sollte eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II in bestimmten Risikosituationen (Perforation, T4-Stadium, G3-Tumor, < 12 untersuchte Lymphknoten, Gefäßinvasion, Lymphangiosis) mit dem Patienten diskutiert werden. Unserer Meinung nach sehen wir die Datenlage als ausreichend, um nodal-negative Patienten mit diesen Hochrisikofaktoren und fehlenden Komorbiditäten zu einer Behandlung mit 5-FU/LV (De-Gramont-Schema) oder Capecitabine zu raten.

Eine adjuvante Chemotherapie im Stadium UICC III (TxN1,2M0) verlängert signifikant das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Vor 20 Jahren wurde mit der Veröffentlichung der amerikanischen Intergroup-Studie an mehr als 900 Patienten durch Moertel und Mitarbeiter die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU + Levamisol über zwölf Monate zum Standard im Stadium III des Kolonkarzinoms (Moertel CG, 1990). Nachfolgende Studien zeigten eine gleiche Wirksamkeit einer sechsmonatigen 5-FU-Bolus + Leucovorin (Mayo-Clinic-Schema) Therapie wie das zwölfmonatige Moertel-Schema (Haller DG, 1998). Die Rezidivrate kann um 30 bis 40 Prozent gesenkt werden und das 5-Jahresüberleben um 20 bis 30 Prozent gesteigert werden. Vergleiche von 5-FU-Bolus-Schemata mit infusionalem 5-FU zeigten eine gleich gute Wirksamkeit, bei jedoch gesteigerter Toxizität beim 5-FU-Bolus-Schema (Köhne CH, 2003). Infusionale 5-FU Therapien werden deshalb standardmäßig eingesetzt (z. B. De-Gramont-Schema). Capecitabine, ein orales 5-FU-Prodrug, hat sich in der X-ACT-Studie als mindestens genauso effektiv wie und weniger toxisch als Bolus 5-FU/LV erwiesen (Twelves C, 2005).

Nach Etablierung von Kombinationschemotherapien im metastasierten Stadium wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin und Irinotecan im adjuvanten Einsatz überprüft. In der MOSAIC Studie wurde die Wirksamkeit von 5-FU/Folinsäure (De-Gramont) mit Oxaliplatin/5-FU/Folinsäure (FOLFOX-4) im Stadium II/III des Kolonkarzinoms verglichen (André T, 2004). Durch Zugabe von Oxaliplatin zeigte sich eine vier- bis sechsprozentige Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens als auch ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben. Für Patienten im Stadium II war der Unterschied nicht signifikant. Aufgrund dieser Ergebnisse gilt FOLFOX-4 (5-FU, LV, Oxaliplatin) als Standard zur adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III. Bei Risiko für höhere Toxizitäten oder sonstige Kontraindikation gegen Oxaliplatin sind infusionale 5-FU/LV-Regime (De Gramont) und Capecitabine Therapiealternativen in der adjuvanten Behandlung. Eine Kombinationschemotherapie mit Irinotecan brachte keine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens als auch des Gesamtüberlebens (Saltz LB, 2004; Van Cutsem E, 2005). Irinotecan-haltige Schemata haben aktuell keinen Stellenwert in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms.

Auch zielgerichtete Substanzen, welche sich bereits in der palliativen Therapie bewährt haben, werden derzeit in der adjuvanten Indikation überprüft. Erste Ergebnisse der NSABP C08 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) wurden am ASCO 2009 präsentiert. Im Rahmen dieser randomisierten multizentrischen Phase III-Studie wurde die Wirksamkeit der Chemotherapie FOLFOX VI (5-Fluoruracil, Leucovorin, Oxaliplatin) mit oder ohne Bevacizumab auf das krankheitsfreie Überleben bei Patienten mit kurativ operiertem Kolonkarzinom im Stadium II/III überprüft. Obwohl die Resultate keine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens im gesamten Studienverlauf nach einer einjährigen Bevacizumabtherapie zusätzlich zur sechsmonatigen modifizierten Standardchemotherapie zeigten, konnte eine frühzeitige und signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens während der einjährigen Behandlung mit Bevacizumab beobachtet werden. Dieser Effekt war jedoch im weiteren Studienverlauf rückläufig. Mit Spannung werden nun die Ergebnisse der europäischen AVANT-Studie und QUASAR-2-Studie erwartet, die ebenfalls den Nutzen von Bevacizumab im adjuvanten Setting untersuchen. Zusammen mit diesen Ergebnissen müssen künftige Studien den Stellenwert von Bevacizumab in der adjuvanten Therapie weiter überprüfen.

Gegenwärtig wird die Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Cetuximab in der PETACC-8 Studie, an welcher auch österreichische Zentren im Rahmen der ABCSG teilgenommen haben, und NCCTG NO147 Studie im adjuvanten Setting überprüft. Die PETACC-8 Studie wurde bereits 2009 geschlossen. Erste Ergebnisse werden für 2011/12 erwartet.

Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms

Chirurgische Resektion und ablative Verfahren

Im Unterschied zu fast allen anderen Malignomen kann beim kolorektalen Karzinom mit resektablen Lebermetastasen durch die alleinige chirurgische Entfernung und/oder ablative Verfahren in 25 bis 30 Prozent eine Kuration erzielt werden. Grundlage dafür ist, dass die Metastasierung beim kolorektalen Karzinom primär über den Pfortaderkreislauf in die Leber und erst später über den systemischen Kreislauf erfolgt. Entscheidende Faktoren für eine Kuration sind das Vorliegen von wenigen (< 4) Herden, eine maximale Metastasengröße von unter fünf Zentimetern, das Fehlen von extrahepatischen Metastasen, ein längeres Intervall (> 2 Jahre) zwischen Primäroperation und Lebermetastasierung sowie ein niedriger Wert des Tumormarkers CEA. Etwa 15 bis 25 Prozent haben bereits bei Diagnosestellung Lebermetastasen und 20 Prozent entwickeln im Verlauf der Erkrankung eine Fernmetastasierung in die Leber. Etwa 20 Prozent der Patienten mit Lebermetastasen sind für eine primäre Operation geeignet. Das 5-Jahres Überleben nach einer operativen Entfernung liegt bei 25 bis 30 Prozent. Leider entwickeln 70 Prozent der Patienten ein Rezidiv. Laut einer kürzlich veröffentlichten Studie wird durch eine zusätzliche perioperative Gabe von FOLFOX-4 die Rezidivrate gesenkt (Nordlinger B, 2008). Derzeit versucht man in Studien den Stellenwert der Integration von zielgerichteten Therapien (Cetuximab, Panitumumab, Bevacizumab) zur Chemotherapie zu überprüfen. Vorteil einer präoperativen Chemotherapie bei primär resektablen Lebermestastasen ist die Identifikation von Patienten, welche von einer postoperativen Therapie profitieren könnten.

In vorwiegend retrospektiven Studien konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass bei isolierter Lebermetastasierung, die primär als nicht resektabel eingestuft wurde, nach einer systemischen Chemotherapie bei einem Teil der Patienten die chirurgische Entfernung möglich wurde. Diese Patienten hatten in der Folge ein ähnliches Langzeitergebnis wie die primär resektablen. Ziel der präoperativen Therapie ist, ein hohes Ansprechen zu erzielen, um primär nicht resektable Metastasen in operable Metastasen überzuführen. Durch Zugabe von Irinotecan oder Oxaliplatin zu infusionalem 5-FU oder Capecitabine (FOLFIRI, FOLFOX, XELOX, XELIRI) wird das Ansprechen erhöht und bei mehr Patienten kann eine erfolgreiche komplette Resektion durchgeführt werden. Eine weitere Verbesserung konnte durch Zugabe von Cetuximab zur Chemotherapie erreicht werden (Crystal Trial, Opus Trial, CELIM Trial). Auch die Kombination von Bevacizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie ist möglich. Wichtig ist jedoch, dass mindestens ein Abstand von fünf Wochen zur Operation eingehalten wird, um Wundheilungsstörungen zu vermeiden. Es können auch Lungenmetastasen in kurativer Intention reseziert werden, die Daten sind jedoch noch weniger gut etabliert.

Insgesamt sollte daher im Stadium IV mit isoliertem Organbefall immer die Möglichkeit einer radikalen chirurgischen Resektabilität geprüft werden.

Palliative Chemotherapie

Ein kurativer Ansatz ist im metastasierten Stadium leider nur bei fünf bis zehn Prozent aller Patienten möglich, sodass für die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit kolorektalem Karzinom der Therapieansatz palliativ ist. In den vergangenen Jahren hat sich das Management für die Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms enorm entwickelt. Die Entwicklung begann mit dem jahrzehntelangen Standard 5-FU über den sequenziellen Einsatz von Kombinationstherapien mit Irinotecan und Oxaliplatin bis zum gezielten Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor und den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor. Ohne spezifische Therapie beträgt das mediane Überleben im metastasierten Stadium etwa sechs Monate. Lange Zeit galt die Behandlung mit Leucovorin und 5-FU-Bolus (Mayo-Clinic-Schema) als Standard für die Erstlinienbehandlung. In nachfolgenden Studien konnte eine Überlegenheit hinsichtlich Remissionsraten und erniedrigten Toxizitäten durch eine infusionale 5-FU-Therapie belegt werden (z. B. De-Gramont-Schema). Gegen Ende der 90-er Jahre wurden Oxaliplatin und Irinotecan fester Bestandteil in der Therapie des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms. In randomisierten Studien hatten Kombinationen mit diesen neueren Substanzen plus 5-FU/LV signifikant höhere Ansprechraten und eine längere progressionsfreie Zeit als die Therapie von 5-FU/LV alleine. Die Effektivität einer Irinotecan-Monotherapie nach 5-FU/LV-Versagen hinsichtlich Verlängerung der Zeit bis zur Progression und die Überlebenszeit konnte in Studien klar belegt werden (Cunningham D, 1998; Rougier P, 1998). Aufgrund des Synergismus mit 5-FU etablierte sich Irinotecan auch in der Kombinationstherapie (FOLFIRI). Die therapieassoziierten Nebenwirkungen, insbesondere die protrahierte Diarrhoe, erwiesen sich in der Kombination mit kontinuierlicher 5-FU/LV Therapie als weniger problematisch, als in der Kombination mit 5-FU-Bolusregimen (Douillard JY, 2000; Saltz LB, 2000). Auch Oxaliplatin wurde sowohl als Einzelsubstanz als auch in Kombination mit 5-FU untersucht. Als Monotherapie konnte bei 5-FU-refraktären Patienten eine Ansprechrate von zehn Prozent und bei unbehandelten Patienten von 23 Prozent erreicht werden (Raymond E, 1998). Aufgrund des Synergismus mit 5-FU wurde Oxaliplatin überwiegend in Kombinationsprotokollen untersucht. Die meisten klinischen Daten zur Kombination stammen aus Frankreich von den Arbeitsgruppen Lévi und De Gramont. In den Studien konnten objektive Remissionsraten um 50 Prozent und ein medianes Gesamtüberleben von über 15 Monate erzielt werden (De Gramont A, 1998; Giachetti S, 2000).

2003 wurden erste Ergebnisse einer kombinierten Therapie von Bevacizumab mit Irinotecan, 5-FU-Bolus/LV (IFL) als Erstlinientherapie bei metastastiertem Kolorektalkarzinom von Hurwitz et al vorgestellt. Die mediane Gesamtüberlebenszeit mit dieser Kombination lag bei 20,3 Monaten im Vergleich zu 15,6 Monaten in der IFL-Plazebogruppe. Auch das mediane progressionsfrei Überleben besserte sich signifikant (von 6,2 auf 10,6 Monate) (Hurwitz H, 2004). Eine Kombination von Bevacizumab zu FOLFOX, XELOX, 5-FU/LV oder Xeloda führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Saltz LB, 2009; Kabbinavar F, 2005; Tebbutt N, 2009).

Anfang 2004 wurde Cetuximab aufgrund der Daten der BOND-Studie (Cunningham D, 2004) als Kombinationstherapie mit Irinotecan nach Progression unter einer Irinotecan-hältigen Chemotherapie zugelassen. Es zeigten sich sowohl höhere Ansprechraten als auch eine Verlängerung der Zeit bis zur Progression. Das Gesamtüberleben konnte jedoch nicht beeinflusst werden. 2008 erfolgte eine Zulassungserweiterung aufgrund der Daten der CRYSTAL- und OPUS-Studien (Van Cutsem E, 2009). Hier konnten eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens sowie höhere Ansprechraten gezeigt werden. Ein Update der Daten wurde am ECCO-ESMO 2009 präsentiert (Van Cutsem E, 2009). Erstmals konnte eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Kombination Cetuximab mit FOLFIRI in der Erstlinienbehandlung gezeigt werden. Die Kombination von Cetuximab mit FOLFOX erreichte nicht das Signifikanzniveau hinsichtlich Gesamtüberleben. Eine Kombination des voll humanisierten monoklonalen Antikörpers Panitumumab zu FOLFIRI oder FOLFOX verbesserte die Ansprechraten und verlängerte die Zeit bis zur Progression. Derzeit ist Cetuximab in der Erstlinientherapie in Kombination mit Chemotherapie zugelassen, Panitumumab ist in Europa als Monotherapie bei Versagen einer Standardchemotherapie beim fortgeschrittenen Kolonkarzinom ohne Nachweis einer KRAS-Mutation zugelassen.

Schlussbemerkung

In der palliativen Indikation stellt sich bei asymptomatischen Patienten die Frage des optimalen Zeitpunktes der Chemotherapie. Hier stehen der aktuell fehlenden Beschwerdesymptomatik potentielle Nebenwirkungen der Chemotherapie gegenüber. Diese Frage wurde in einer prospektiven Studie (5-FU-Schema) der Gruppe um Glimenius mit 182 Patienten untersucht. Das symptomfreie Überleben war erwartungsgemäß bei sofortigem Beginn der Chemotherapie länger (2 vs. 10 Monate). Überraschenderweise konnte aber durch den sofortigen Beginn der Chemotherapie im Vergleich mit derselben Chemotherapie jedoch mit Beginn erst bei Beschwerden eine signifikante Überlebensverlängerung erzielt werden (9 vs. 14 Monate). Die im Durchschnitt nur zwei Monate dauernde symptomfreie Zeit und die gezeigte Überlebensverlängerung sprechen für einen sofortigen Beginn der Chemotherapie auch bei asymptomatischen Patienten. Dieser Effekt dürfte durch die moderne, bedeutend wirksamere Therapie beträchtlich verstärkt werden.

G. Resch, J. Thaler 1, Wiener Klinisches Magazin 3/2010

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