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Abb. 1: Zunahme des deutlichen und kompletten molekularen Ansprechens.
 
Onkologie 22. April 2010

Neue Horizonte in der Therapie der CML-CP

Günstiges Nutzen-Risiko-Profil von Nilotinib bestätigt

Dank moderner Therapien kann die überwältigende Mehrheit der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) mit einer normalen Lebenserwartung bei erhaltener Lebensqualität rechnen. Imatinib stellt den therapeutischen Goldstandard dar, aufgrund von Resistenzbildungen zeigt jedoch ein substanzieller Teil der Patienten kein ausreichendes Ansprechen. Am Kongress der American Society of Hematology (ASH) 2009 präsentierte Daten bestätigen Nilotinib  als optimale Zweitlinien-Option bei Imatinib-Versagen bzw. -Unverträglichkeit. Open-Label-Daten weisen sogar auf Vorteile gegenüber Imatinib in der First Line hin. Dies könnte zu einem Paradigmenwechsel führen.

Nach der Identifikation von BCR-ABL als molekulare Zielstruktur bei CML wurde mit dem Tyrosinkinasehemmer (TKI) Imatinib ein effektives Behandlungsprinzip geschaffen. Mittlerweile existieren bereits die Achtjahresdaten der Zulassungsstudie IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571). Das ereignisfreie Überleben beträgt nach diesem Zeitraum 81 Prozent, das Gesamtüberleben 85 Prozent. Die Rate an jährlichen Progressionen in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise (AP/BC) nahm über die Jahre hinweg deutlich ab; in den letzten vier Follow-Up-Jahren zeigte weniger als ein Prozent der Patienten eine solche Entwicklung. Keiner der Teilnehmer, die nach zwölf Monaten ein deutliches molekulares Ansprechen (MMR) erreicht hatten, erlitt eine Progression, womit sich MMR als prädiktiver Parameter bewährte. Dennoch zeigen ungefähr 30 Prozent der CML-CP-Patienten ein suboptimales Ansprechen auf Erstlinien-Imatinib. Etwa 15 Prozent entwickeln hauptsächlich in den ersten drei Jahren Resistenzen. Nilotinib zeigt nun In-vitro-Aktivität gegen die meisten Mutationen, die mit einer Imatinib-Resistenz in Verbindung gebracht wurden. Bei suboptimaler Response sehen die Empfehlungen mehrere Optionen vor: Entweder wird Imatinib in derselben oder einer gesteigerten Dosis weitergegeben, oder es kann eine Umstellung auf Dasatinib bzw. Nilotinib erfolgen. Prof. Dr. Tim Brümmendorf, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum der RWTH Aachen plädiert für einen Switch, der durch die Etablierung der Zweitgenerations-TKIs möglich geworden ist. Die gegenüber dosiseskaliertem Imatinib geringeren Toxizitäten von Nilotinib erleichtern diese Entscheidung. Eine Analyse der französischen Subgruppe aus ENACT illustrierte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nilotinib bei massiv vorbehandelten Patienten: Unter der Terapie wurde eine MMR von 39 Prozent erzielt; das molekulare Ansprechen nahm über die Zeit hinweg ohne Plateaubildung stetig zu (Abb. 1).

Die Wirksamkeit der Substanz bei Imatinibresistenz oder –intoleranz wurde in einer Phase II-Studie mit älteren Patienten mit langer Krankheitsdauer gezeigt: Eine komplette hämatologische Response (CHR) wurde bei 85 Prozent erzielt, eine MMR bei 28 Prozent, eine deutliche zytogenetische Response (MCyR) bei 59 und eine komplette zytogenetische Response (CCyR) bei 44 Prozent.

Die Überlebensdaten unterstreichen die Wirksamkeit von Zweitlinien-Nilotinib. Auch nach 24 Monaten lag das progressionsfreie Überleben (PFS) noch bei deutlich über 50 Prozent; der Medianwert betrug in der Gesamtpopulation 33,6 Monate. Dieser Vorteil spiegelte sich im Gesamtüberleben von 87 Prozent wider. Bezüglich der Sicherheit zeigte sich ein geringgradiger Vorteil im Vergleich zu Imatinib: „Bei einer Reihe unspezifischer Symptome reichen kurzfristige Dosisunterbrechungen oder -reduktionen aus, um sie wieder verschwinden zu lassen. Auch bei massiv vorbehandelten Patienten wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nilotinib bestätigt und: Der Effekt der Therapie ist altersunabhängig sowie unabhängig vom Mutationstyp“, so Brümmendorf.

Nilotinib im Erstlinien-Einsatz

Die am ASH 2009 präsentierten Ergebnisse zum Off-Label-Einsatz von Nilotinib im First-Line-Setting zeigten eine deutliche Überlegenheit von Nilotinib in zwei unterschiedlichen Dosierungen gegenüber Imatinib. Bezüglich der MMR zeigte sich bereits nach drei Monaten ein Vorteil gegenüber Imatinib. Nach zwölf Monaten waren die MMR-Raten in beiden Nilotinib-Armen signifikant besser.

„Nilotinib führte zu einem überlegenen Ansprechen in allen Risikogruppen, vor allem auch in der Hochrisikogruppe“, betonte PD Dr. Philipp le Coutre, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin. Ein hochsignifikanter Benefit manifestierte sich ebenso in Bezug auf die CCyR-Raten. Unter Imatinib fand bei 3,9 Prozent eine Progression statt, unter Nilotinib dagegen nur in 0,7 (300 mg; p = 0,0095) bzw. 0,4 Prozent (400 mg; p = 0,0037).

Nilotinib erwies sich insgesamt als gut verträglich. „Bei CML fallen auch Toxizitäten von geringerer Ausprägung ins Gewicht, da die Therapie lebenslang gegeben wird“, erklärte le Coutre. Ausgehend von diesen Ergebnissen äußerten die Experten die Vermutung, dass Nilotinib bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase Imatinib als Therapiestandard ablösen könnte.

 

Judith Moser

Der vollständige ASH-Report – CML-CP ist in spezial memo 1/2010 erschienen

Quelle: ASH American Society of Hematology, Annual Meeting, 5.–8. 12. 2009, New Orleans

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