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Onkologie 9. April 2010

Expression von Androgenrezeptoren bei Mammakarzinomen von Patientinnen nach BRCA1- und BRCA2-Mutations-Testung

Gunda Pristauz, Edgar Petru, Elvira Stacher, Jochen B. Geigl, Thomas Schwarzbraun, Oleksiy Tsybrovskyy, Raimund Winter und Farid Moinfar, Graz

Expression von Androgenrezeptoren ein häufiges Merkmal

Bis zu 40 % der genetisch bedingten Mammakarzinome sind durch eine Mutation in den Genen BRCA1 und BRCA2 bedingt. Beide Tumorsuppressorgene, BRCA1 und BRCA2, haben entscheidende Rollen im DANN-Reparaturmechanismus sowie in der Induktion der Apoptose. Das Lebenszeitrisiko für Mutationsträgerinnen an einem Mammakarzinom zu erkranken, beträgt bis zu 87 %. Die Therapie des vererbbaren Brustkrebses gleicht der Therapie des sporadischen Brustkrebses. Die Evaluierung des Östrogenrezeptors (ER), Progesteronrezeptors (PR) und die Bestimmung des Her2/neu-Rezeptors wurde zum Standard der zielgerichteten Therapie an diesen Rezeptoren. Androgenrezeptoren (AR) zeigen sich zu 60–90 % im sporadischen Brustkrebs exprimiert, jedoch existieren kaum Daten über die Androgenrezeptorexpression in BRCA1- oder BRCA2-positiven Mammakarzinomen. In der vorliegenden Studie wurde die Immunexpression von ER, PR und AR sowie des Her2/neu-Rezeptors (Überexpression oder Genamplifikation mittels FISH) bei BRCA1/2-positiven und negativen Mammakarzinomen evaluiert.

Patientinnen und Methodik

Zwischen Jänner 2006 und Mai 2009 wurden 245 Frauen mit Brustkrebs oder familiärer Brustkrebsbelastung in der Gynäkologischen Genetiksprechstunde der Universitätsfrauenklinik Graz beraten. 147 Frauen, welche die Einschlusskriterien erfüllten, wurden hinsichtlich einer Mutation im BRCA1-und BRCA2-Gen untersucht. 135 Mammakarzinome dieser getesteten Patientinnen wurden analysiert. Sämtliche Paraffinschnitte wurden immunhistochemisch auf deren ER-, PR-, AR- und Her2/neu-Rezeptorstatus untersucht. Die Bestimmung des Tumorgradings erfolgte nach dem System von Bloom und Richardson, modifiziert nach Elston und Ellis.

Die immunohistochemische Bestimmung des Her2/neu-Status wurde mit dem HercepTestTM (Dako) durchgeführt. In Übereinstimmung mit den üblichen Scoring Guidelines (range, 0-3+) wurde nur ein Score von 3+ in zumindest 30 % der Krebszellen als Her2/neu-Überexpression gewertet. Alle Fälle mit Score 2+ wurden mittels FISH (fluorescent in situ hybridization) bezüglich einer Her2/neu- Genamplifikation weiter untersucht.

Das Screening bezüglich BRCA1- und BRCA2-Mutationen erfolgte mittels direkter Sequenzierung aller codierenden Bereiche der Gene BRCA1 und BRCA2 einschließlich der angrenzenden intronischen Sequenzen. Zusätzlich erfolgte eine MLPA-Untersuchung (multiplex ligation-dependent probe amplification analysis).

Ergebnisse

Von den 135 Mammakarzinomen waren 43 (32 %) BRCA1-bedingt, 18 (13 %) waren BRCA2-bedingt und 74 (55 %) waren BRCA1/2-negativ. 121 (90 %) Mammakarzinome waren invasiv ductal, 4 (3 %) invasiv lobulär und 10 (7 %) waren ductale intraepitheliale Neoplasien, DIN (ductale Carcinoma in situ, DCIS). 72 % der BRCA1-positiven, 22 % der BRCA2-positiven und 12 % der BRCA1/2-negativen Tumore waren tripple- (ER, PR, Her2neu) negativ. 84 % der BRCA1-bedingten Karzinome waren high grade (G3) Tumore, 16 % mittelgradig differenzierte Karzinome und kein einziges BRCA1-bedingtes Karzinom war gut differenziert. Tabelle 1 zeigt das Alter der Patientinnen, Tumorstadium und Grading sowie die Verteilung des Hormonrezeptorstatus und Her2/neu-Status in allen untersuchten Fällen. AR waren bei 30 % (13/43) der BRCA1-positiven, 78 % (14/18) der BRCA2-positiven Tumore, und 76 % (56/74) der BRCA1/2-negativen Karzinome exprimiert. 21 % der ER-negativen BRCA1-positiven Karzinome zeigten eine positive Androgenrezeptorexpression.

In Bezug auf tripple negativen Brustkrebs, 72 % (31/43) der BRCA1-bedingten Tumore, 22 % (4/18) der BRCA 2-bedingten Tumore, und 12 % (9/74) der BRCA1/2-negative Tumors waren negative für ER, PR, und Her2/neu. Von den 61 Mammakarzinomen der BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen, waren 35 (61 %) ER, PR und Her-2/neu negativ, aber 20 % (7/35) von diesen tripple negativen Mammakarzinomen exprimierten AR.

Die Expression von AR und ER in BRCA1-positiven Mammakarzinomen war statistisch signifikant geringer als in BRCA2-positiven Mammakarzinomen (p = 3,4 x 10-05), hingegen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den BRCA2-positiven und BRCA1/2-negativen Mammakarzinomen hinsichtlich der Expression von AR und ER (p = 0,81). Diese Ergebnisse sind bedingt dadurch, dass die Mehrheit der BRCA1-positiven Mammakarzinomen (60 %) AR/ER negativ waren, hingegen die Mehrheit der BRCA2-positiven (67 %) und BRCA1/2-negativen (61 %) Mammakarzinomen eine positive AR/ER-Expression zeigten (Tab. 2).

Schlussfolgerung

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen deutlich, dass die Expression von Androgenrezeptoren, mit mehr als 70 % der Fälle, ein häufiges Merkmal von BRCA2-positiven und BRCA1/2-negativen Mammakarzinomen ist. Im Gegensatz dazu zeigen nur 30 % der BRCA1-positiven Mammakarzinomen eine positive Androgenrezeptorexpression. Ähnlich dazu waren die Mehrheit der BRCA2-positiven und BRCA1/2-negativen Mammakarzinome ER und PR positive und die BRCA1-bedingten Mammakarzinome ER und PR negativ. Diese Ergebnisse weisen auf einen unterschiedlichen biologischen Phänotyp von BRCA1- und BRCA2-positiven Mammakarzinomen hin.

Insgesamt zeigten 21 % der ER-negativen BRCA1-positiven Karzinome eine positive Androgenrezeptorexpression. Somit exprimiert ungefähr eine von fünf Patientinnen mit BRCA1-positivem Brustkrebs AR bei negativen ER und PR. Zielgerichtete Therapien, die den Androgenrezeptor modulieren, könnten eine zusätzliche Therapieoption für diese high-risk Patientinnen, bei denen die Therapiemöglichkeiten ohnehin limitiert sind, darstellen.

Tabelle 1 Characteristics of the study population of patients with breast cancer tested for BRCA1and BRCA 2 mutations
BRCA Status
 BRCA1 pos.
(n = 43)
BRCA2 pos.
(n = 18)
BRCA1/2 neg.
(n=74)
Age (mean years) 43 38 42
range 30-67 28-52 23-69
Clinical stage      
pTis 0 (0 %) 3 (17 %) 0 (0 %)
1 29 (67 %) 10 (56 %) 50 (68 %)
2 12 (28 %) 4 (22 %) 21 (28 %)
3 0 (0 %) 1 (6 %) 1 (1 %)
4 2 (5 %) 0 (0 %) 2 (3 %)
Histology      
Invasiv ductal 38 (88 %) 13 (72 %) 70 (95 %)
Invasiv lobular 1 (2 %) 1 (6 %) 2 (3 %)
DCIS* 4 (9 %) 4 (22 %) 2 (3 %)
Grading      
I 0 (0 %) 0 (0 %) 18 (24 %)
II 7 (16 %) 6 (33 %) 23 (31 %)
III 36 (84 %) 12 (67 %) 33 (45 %)
ER      
positive 8 (19 %) 14 (78 %) 50 (68 %)
negative 35 (81 %) 4 (22 %) 24 (32 %)
PR      
positive 6 (14 %) 10 (56 %) 48 (65 %)
negative 37 (86 %) 8 (44 %) 26 (35 %)
Her2/neu      
positive 6 (14 %) 3 (17 %) 21 (28 %)
negative 37 (86 %) 15 (83 %) 53 (72 %)
Receptor      
triple negative 31 (72 %) 4 (22 %) 9 (12 %)
AR§      
positive 13 (30 %) 14 (78 %) 56 (76 %)
negative 30 (70 %) 4 (22 %) 18 (24 %)
* ductal carcinoma in situ
† estrogen receptor (ER)
‡ progesteron receptor (PR)
§ androgen receptor (AR)
Tabelle 2 Correlation between androgen receptor (AR) status and estrogen receptor (ER) status in breast carcinomas of patients tested for BRCA1 and BRCA2 mutations
BRCA Status
 BRCA1 positive (n = 43)BRCA 2 positive (n = 18)BRCA1/2 negative (n = 74)
Receptor Status      
AR positive/ER positive 4 (9 %) 12 (67 %) 45 (61 %)
AR positive/ER negative 9 (21 %) 2 (11 %) 11 (15 %)
AR negative /ER positive 4 (9 %) 2 (11 %) 5 (7 %)
AR negative /ER negative 26 (60 %) 2 (11 %) 13 (18 %)
Zur Person
OA Dr. Gunda Pristauz
Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 14
8036 Graz
Fax:++43/316/385-4197
E-Mail:

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