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Onkologie 9. April 2010

Targeted Therapies beim Mammakarzinom

Georg Pfeiler, Michael Seifert und Christian Singer, Wien

Intensive Forschung und Therapieerfolge

Zielgerichtete Therapien weisen eine hohe Effektivität bei geringem Nebenwirkungsprofil auf. Die Grundvoraussetzung für die Wirksamkeit solcher Therapien ist die Expression der Targets auf oder in Tumorzellen. Dies macht den grundlegenden Unterschied zur Chemotherapie, die unselektioniert alle sich teilenden Zellen (Tumorzellen, aber eben auch gesunde Zellen wie Darmepithel, hämatopoetische Zellen,…) angreift, aus. Beim Mammakarzinom kommen vor allem die antihormonelle Therapie und Trastuzumab als „targeted therapy“ zum Einsatz. Die Hormonrezeptoren (Östrogenrezeptor [ER] und Porgesteronrezeptor [PR]) stellen das Target der endokrinen Therapie dar, Tastuzumab richtet sich gegen den Her2-neu Rezeptor. Tripple-negative Patientinnen – d. h. Patientinnen, deren Tumor weder Hormonrezeptoren noch den Her2-neu Rezeptor exprimiert – können von diesen zielgerichteten Therapien nicht profitieren und haben unter anderem auch deshalb eine ungünstige Prognose. Die Suche nach neuen Targets beim Mammakarzinom ist somit ein Feld intensiver Forschung der letzten Jahrzehnte.

Hormonrezeptoren

Die Wirksamkeit der antihormonellen Therapie ist seit weit über hundert Jahren bekannt. Gemäß Beatson resultierte die Ovarektomie in einem Hormonentzug, der die Hormonrezeptor-positiven Karzinome gleichsam aushungerte. Eine „targeted therapy“ im eigentlichen Sinne war das freilich nicht, da man das Target, nämlich die Hormonrezeptoren des Mammakarzinoms, nicht nachwies und so das Patientenkollektiv auch nicht gemäß des Targets selektionierte. Erst die Einführung von Tamoxifen machte die endokrine Therapie zur zielgerichteten Therapie und streng genommen ist sie auch weiterhin die Einzige geblieben.

Tamoxifen gegen den Östrogenrezeptor

Das Target ist der Östrogenrezeptor gegen den das Tamoxifen gerichtet ist. Der Einsatz von Tamoxifen bei Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinompatientinnen konnte nicht nur das Disease Free Survival (DFS), sondern auch das Overall Survival (OS) gegenüber dem Plazebo signifikant erhöhen, ohne jedoch mit allzu schwerwiegenden Nebenwirkungen die Lebensqualität der Patientinnen zu beeinträchtigen. Seit den grundlegenden Arbeiten (unter anderen NATO-Studie Lancet 1983, EBCTCG Overview Lancet 1995) ist Tamoxifen der Standard der endokrinen Therapie und zumindest bei prämenopausalen Frauen nach wie vor das Mittel der Wahl. Bei postmenopausalen Frauen wird Tamoxifen zum Teil durch den Einsatz der Aromatasehemmer, die noch effektiver bei nicht schwerwiegenderen Nebenwirkungen zu sein scheinen, verdrängt, aber wohl auch nie ganz ersetzt werden. Die endokrine Therapie – als erste zielgerichtete Therapie – ist so effektiv, dass vielen Patientinnen mit einem Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom die Chemotherapie erspart werden kann. Gleichzeitig wird die Lebensqualität durch das günstige Nebenwirkungsprofil kaum beeinträchtigt. Keine weitere, im Folgenden vorgestellte ‚targeted therapy’ weist eine solche Effektivität auf.

EGFR-Antikörper

Die ‚Epidermal Growth Factor Receptor’ (EGFR)-Familie besteht aus vier verschiedenen Rezeptoren, nämlich dem EGFR/ErbB1, dem Her2-neu/ErbB2, dem Her3/ErbB3 sowie dem Her4/ErbB4. Diese Rezeptoren bestehen aus einer extrazellulären Domäne (Angriffspunkt von Trastuzumab), einer transmembranösen Domäne und einer intrazellulären Domäne mit Tyrosin Kinasen-Aktivität (Angriffspunkt von Lapatinib). Die Bildung von Homo- (z. B. ErbB1 mit ErbB1) oder Hetero- dimeren (z. B. ErbB1 mit ErbB2) führt zu Aktivierung von vornehmlich Signalwegen, die die Proliferation fördern bzw. die Apoptose hemmen (z. B. Akt/RAS/RAF). Eine Überexpression von Her2-neu liegt bei 25–30 % der Mammakarzinome vor und führt generell zu einem klinisch aggressiverem Verlauf und einem signifikant schlechteren Überleben.

Besseres Überleben für Her2-neu Positive

Die Einführung von Trastuzumab, einem humanisierten monoklonalen Antikörper (IgG), der die Dimerisierung von Her2-neu und somit die Aktivierung der Signalwege hemmt, hat das Outcome dieser Patientinnen deutlich verbessert. Der HERceptin Adjuvant (HERA)-Trial untersuchte in einer dreiarmigen Studie das DFS und OS bei Her2-neu positiven Mammakarzinompatientinnen, die entweder 1 Jahr oder 2 Jahre alle 3 Wochen Trastuzumab erhielten oder ausschließlich nachbeobachtet wurden. Alle Patientinnen wurden standardgemäß lokoregionär therapiert (Operation +/- Strahlentherapie) und haben zumindest 4 Zyklen einer Standardchemotherapie erhalten. Nach knapp 2 Jahren Follow-up konnte ein signifikant besseres DFS (absolut 6,3 %) sowie ein signifikant besseres OS (absolut 2,7 %) in der Gruppe mit der einjährigen Trastuzumabtherapie gegenüber der Nachbeobachtungsgruppe festgestellt werden.

Trastuzumab kombiniert mit Chemotherapie

Der BCIRG 006 Trial untersuchte den Einsatz von Trastuzumab (H) mit einer Docetaxel (T) sowie Cyclophosphamid (C)-hältigen Chemotherapie mit oder ohne Doxorubicin (A). Die Her2-neu positiven Patientinnen erhielten entweder AC gefolgt von T, oder AC gefolgt von TH oder TCH. Beide Arme, die Trastuzumab enthielten, wiesen ein signifikant besseres DFS als auch OS auf. Der Unterschied zwischen den beiden Trastuzumab-hältigen Armen war nicht signifikant, wenn auch AC gefolgt von TH effektiver zu sein schien.

Rolle von Trastuzumab als Standardterapie bei Her2-neu +

Diese und weitere Studien machten Trastuzumab zur Standardtherapie bei Patientinnen mit Her2-neu positivem Mammakarzinom. Nicht geklärt ist, ob Trastuzumab im adjuvanten Setting auch ohne konkomitante Chemotherapie eingesetzt werden kann und so, analog der endokrinen Therapie, einem Teil der Her2-neu positiven Patientinnen die Chemotherapie erspart.

Lapatinib – Angriffspunkt Tyrosinkinase

Eine weitere „targeted therapy“ richtet sich nicht gegen die extrazelluläre Domäne, sondern gegen die Tyrosinkinase, die intrazellulär liegt. Lapatinib ist ein dualer Tyrosinkinase-Inhibitor, der sowohl gegen die intrazelluläre Domäne von EGFR/ErbB1 als auch von Her2-neu/ErbB2 gerichtet ist. Es konnte gezeigt werden, dass Lapatinib in Kombination mit Capecitabine gegenüber Capecitabine alleine bei Trastuzumab refraktären, metastasierten Mammakarzinompatientinnen nach Anthracyclin- und Taxan-Versagen signifikant die Dauer bis zu Progression verlängerte, beinahe verdoppelte (8,4 vs. 4,4 Monate; p < 0,001). Interessanterweise konnte in dieser Studie ein verringertes Auftreten von Hirnmetastasen in der Lapatinibgruppe beobachtet werden.

VEGF

Bei Patientinnen mit tripple-negativen Tumoren können die zuvor beschriebenen Therapien aufgrund Fehlen des Targets nicht zum Einsatz kommen. Ein vielversprechendes Target bei solchen Patientinnen, da häufig überexprimiert, ist der VEGF. Angiogenese, worunter anders als bei der Vaskulogenese die Bildung neuer Blutgefäße aus einem bereits existierenden Gefäßsystem verstanden wird, ist für die Entstehung und das Wachstum von Karzinomen essentiell. Ab einem Diameter von 2 mm liegt eine ungenügende Diffusion von Sauerstoff und Nährstoffen im Gewebe vor, sodass ein Tumor > 2 mm auf das Einsprossen neuer Gefäße angewiesen ist. Eine zentrale Rolle nehmen bei Karzinomen hierfür der pro-angiogene Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und seine Rezeptoren ein. VEGF-A bis E sowie der ebenfalls zu dieser Familie gehörende Placental Growth Factor können über Bindung und Aktivierung des VEGF Rezeptors 1-3 die Angiogenese aktivieren und das Überleben von Tum-orendothelzellen fördern.

Therapieansatz am VEGF-Rezeptor

Die am besten untersuchte anti-angiogene Substanz beim Mammakarzinom ist der VEGF Ligand Bevacizumab (Avastin®, Genetech, South San Francisco, CA). Bevacizumab ist ein rekombinanter, monoklonaler Antikörper, der alle Isoformen des VEGF-A bindet. Die Bindung von Bevacizumab an VEGF-A verhindert die Aktivierung des VEGF Rezeptors 2 und somit alle pro-angiogenen und pro-tumoralen Wirkungen von VEGF. Aufgrund der langen Halbwertszeit dieses Antikörpers muss die intravenöse Applikation nur alle 2 bis 3 Wochen erfolgen.

In einer Phase-II-Studie, in der 75 Patientinnen mit vorbehandeltem metastasierten Mammakarzinom Bevacizumab Monotherapie (3 mg/kg, 10 mg/kg sowie 20 mg/kg alle 2 Wochen) erhielten, konnte eine objektive Ansprechrate von 6,7 % mit einer durchschnittlichen Dauer von 5,5 Monaten nachgewiesen werden. Die beste Ansprechrate lag bei einer Dosierung von 10 mg/kg alle 2 Wochen.

Überlegene Ergebnisse bei Bevacizumab + Paclitaxel

In einer weiteren Phase-III-Studie wurde die Monotherapie Paclitaxel wöchentlich vs. Paclitaxel wöchentlich in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg all 2 Wochen) als Erstlinien-Therapie bei Patientinnen mit Lokalrezidiv bzw. metastasiertem Mammakarzinom untersucht. Die Studie wurde aufgrund der überragenden Daten und dem Erreichen des primären Endpunktes vom Data Monitoring Committee vorzeitig gestoppt. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde durch die Zugabe von Bevacizumab beinahe verdoppelt, bei einer Dauer von 5,8 Monaten im Mono-Arm und 11,4 Monaten im Kombinationsarm (p < 0,0001). Des Weiteren zeigte sich eine Verdoppelung der Ansprechrate von 23,4 % bei Paclitaxel alleine auf 48,0 % bei der Kombination (p < 0,0001). Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse konnte ein nicht signifikanter Trend im Hinblick auf das Gesamtüberleben (26,5 Monate vs. 24,8 Monate) gezeigt werden. Gemäß dieser überragenden Daten wurde Bevacizumab in der Kombination mit Paclitaxel von der EMEA und der FDA bei metastasierten Mammakarzinompatientinnen als Erstlinientherapie zugelassen.

Bevacizumab mit Docetaxel bei metasiertem Mammakarzinom

Eine zweite Phase-III-Studie, die den Einsatz von Bevacizumab mit Docetaxel beim lokal rezidivierten oder metastasierten Mammakarzinom untersuchte, (AVADO-Trial – AVAstin und DOcetaxel beim metastasierten Mammakarzinom) wurde 2008 beim ASCO Annual Meeting in Chicago vorgestellt. Verglichen mit der Monotherapie Docetaxel konnte die zusätzliche Gabe von 7,5 mg/kg Bevacizumab das Risiko, einen Progress zu erleiden, um 31 % (HR 0,69; p = 0,035) verringern, die zusätzliche Gabe von 15 mg/kg Bevacizumab senkte das Risiko um 39 % (HR 0,61; p < 0,0001).

 

Die mittlere Dauer bis zur Progression lag bei 8 Monaten für Docetaxel alleine verglichen mit 8,7 Monaten für die Kombination mit 7,5 mg/kg Bevacizumab bzw. 8,8 Monaten für die Kombination mit 15 mg/kg Bevacizumab. Des Weiteren zeigten die Kombinationstherapien signifikant höhere Remissionsraten (Docetaxel-Mono 44 %, Docetaxel + Bevacizumab 7,5 mg/kg 55,2 %, p = 0,0295, Docetaxel + Bevacizumab 15 mg/kg 63,1 %, p = 0,0001).

Weitere Forschungsfelder

In die Routine der Mammakarzinomtherapie noch nicht Einzug genommen haben weitere zielgerichtete Therapien wie mTor-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren usw. Zahlreiche Phase-I- und -II-Studien bestätigen aber eine gute Verträglichkeit und zum Teil gutes Ansprechen.

 

Ob aber in nächster Zeit eine zielgerichtete Therapie zur Behandlung des Mammakarzioms zugelassen wird, die eine ähnliche Effektivität wie Trastuzumab oder gar die endokrine Therapie aufweisen wird, ist höchst fraglich.

Zur Person
Univ.-Ass. Dr. Georg Pfeiler
Klinische Abteilung für Spezielle Gynäkologie
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Medizinischen Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40400-2323
E-Mail:

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