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Onkologie 9. April 2010

Adjuvante zytostatische Therapie bei der prämenopausalen Patientin

Edgar Petru, Graz

Spezielle Situation berücksichtigen

Brustkrebs-Patientinnen, die vor dem 35. Lebensjahr ihr Karzinom entwickeln, stellen eine Untergruppe mit einem besonders hohen Rezidivrisiko dar (St. Gallen Kriterien 2009). Typischerweise weisen die Tumoren dieser Patientinnen negative Hormonrezeptoren und häufig auch einen positiven erb 2-Rezeptor auf. Auch sind die Tumoren prämenopausaler Patientinnen häufig schlecht differenziert und die axillären Lymphknoten sind metastatisch befallen.

Bei einem Teil der prämenopausalen Patientinnen besteht eine genetische Disposition und/oder es ist bereits eine BRCA1- oder -2-Mutation nachgewiesen worden. Häufig besteht auch der Wunsch nach dem Erhalt der Fertilität bzw. konkret ein Kinderwunsch. Gerade bei jungen und jüngeren Patientinnen ist außerdem die Frage nach Brusterhalt eine zentrale. In diesem Zusammenhang muss festgestellt werden, dass gerade Patientinnen unter dem 40. Lebensjahr eine über 3-fach erhöhte Lokalrezidivrate aufweisen.

Die systemische zytostatische Therapie stellt einen wesentlichen Therapiepfeiler insbesondere bei Patientinnen in der Prämenopause dar. Prämenopausale Patientinnen profitieren stärker von einer adjuvanten Chemotherapie als postmeno- pausale Patientinnen (EBCTG 2006).

Die effektivsten Zytostatika in der Adjuvans sind Anthrazykline, Taxane und Cyclophosphamid (Tab. 1).

Indikationen, Therapiewahl und Nebenwirkungen

Die in Tabelle 2 gelisteten Risikofaktoren stellen die häufigsten Indikationen für eine adjuvante Chemotherapie beim Mammakarzinom dar:

Prämenopausale Patientinnen sind zumeist in einem guten Allgemeinzustand und weisen einen Karnofsky-Index > 80 auf. Deshalb trifft die Wahl der Chemotherapie meist auf die etablierten effektivsten zytostatischen Schemata mit Anthrazyklinen und Taxanen.

Tabelle 3 zeigt die wichtigsten zytostatischen Therapieschemata bei prämenopausalen Patientinnen und Tabelle 4 die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen. Der Stellenwert des Antikörpers Bevacizumab in der adjuvanten Therapiephase des Mammakarzinoms wird derzeit wissenschaftlich untersucht.

Auf die 3 Hauptnebenwirkungen, Übelkeit/Erbrechen, Anämie und Neutropenie, sowie deren Beeinflussung wird im Folgenden kurz eingegangen.

Übelkeit und Erbrechen

Die Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) empfiehlt die in Tabelle 5 dargestellten prophylaktischen Strategien bei mäßig und hoch emetogener Chemotherapie.

Therapie der Neutropenie mit Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren

Eine primäre oder sekundäre prophylaktische G-CSF-Gabe sollte (nur) bei potenziell kurativem Ansatz erfolgen.

Eine Primärprophylaxe mit G-CSF bereits ab dem ersten Therapiezyklus sollte ab einem febrilen Neutropenie-Risiko > 20 % erfolgen. Dabei sind das Therapieschema und sein individuelles Risiko und Patientenfaktoren zu berücksichtigen. Unter diesen Faktoren sind in erster Linie zu erwähnen:

  • Alter über 65 Lebensjahren,
  • Zustand nach vorausgegangener Radiotherapie des Mediastinums, des Paraaortalfeldes und/oder des Beckens aufgrund eines anderen Malignoms.

Einsatz von Erythropoese-stimulierenden Proteinen

Therapieziele

  • Verbesserung der Lebensqualität,
  • Prävention von Bluttransfusionen und deren Risiken wie erhöhtes Infektionsrisiko, Gefahr immunologischer Früh- und Spätreaktionen, Eisen- und Volumenüberlastung.

Indikation für Erythropoese-stimulierende Proteine

  • klinisch relevante, symptomatische Chemotherapie-induzierte Anämie mit einem Hämoglobinwert (Hb) ≤ 10 g/dl,
  • nach vorherigem Ausschluss einer Anämie anderer Ursache (z. B. Blutungsanämie, Vitamin-B12-Mangel),
  • eine ESP-Gabe bei Patientinnen unter Radiotherapie ohne gleichzeitige Chemotherapie wird ausdrücklich nicht empfohlen.

Kontraindikationen für Erythropoese-stimulierende Proteine

  • anamnestische und/oder bestehende arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt, ischämischer Insult),
  • anamnestische und/oder bestehende venöse Thromboembolie (Pulmonalembolie, tiefe Beckenvenen- oder Beinvenenthrombose),
  • schwere unkontrollierte arterielle Hypertonie.

Sicherheit von Erythropoese-stimulierenden Proteinen

Thromboserisiko

Der Hämoglobin-Zielbereich von 11 bis 12 g/dl sollte nicht überschritten werden. Besonders Hämoglobinwerte ab 14 g/dl, ein Anstieg des Hb-Wertes über 1 g/dl innerhalb von 14 Tagen und die Anwendung höherer Erythropoetindosierungen als in der Fachinformation zugelassen sind mit einem signifikant erhöhten Thromboserisiko verknüpft (relatives Gesamtrisiko gegenüber Patienten ohne ESP 1,56 bis 1,67). Die Thromboembolie erhöht auch die Mortalität mäßig (relatives Risiko 1,10).

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind:

  • arterielle Hypertonie,
  • Schmerzen bzw. Rötung an der Injektionsstelle (sehr selten),
  • Bildung von Antikörpern gegen ESP (in der Onkologie selten).

Tumorwachstum und Überleben

Auf vielen Tumoren wurden Erythropoetinrezeptoren nachgewiesen. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Bindung von ESP an diese Rezeptoren und einem möglichen Proliferationsreiz von Malignomen ist nicht nachgewiesen worden. Ein solcher scheint aber auch nicht ausgeschlossen.

 

Studien, die den Zusammenhang zwischen der Gabe von ESP und dem Überleben untersucht haben, haben zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt. Konklusive Aussagen zu Tumorwachstum und Überleben im Zusammenhang mit einer ESP-Therapie können derzeit wegen widersprüchlicher Studienergebnisse nicht gemacht werden.

Tabelle 1 Wichtigste Indikationen für eine adjuvante Chemotherapie bei prämenopausalen Patientinnen
 Biologische Eigenschaften des Mammakarzinoms/ der Patientin
Wichtigste Indikationen für eine adjuvante Chemotherapie in absteigender Reihenfolge Triple-Negativität
Her 2-Positivität
Hormonrezeptor-Negativität
Alter < 35. Lebensjahr
Lymphknotenbefall
Proliferationsmarker > 20 % (z. B. Ki-67)
Lymphgefäßeinbruch
Schlechter Differenzierungsgrad
Primärtumor > 2 cm
Primäre Fernmetastasen
Tabelle 2 Vergleich der Effektivität von CMF (Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluoruracil), Anthrazyklinen und Taxanen in der adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms entsprechend einer Präsentation der Early Breast Cancer Trialists Cooperative Group (EBCTCG) durch Richard Peto beim San Antonio Breast Cancer Symposium 2007
 Zusätzlicher Nutzen eines Chemotherapieschemas hinsichtlich der 10 Jahres-Mortalität
Keine Chemotherapie -
Adjuvante CMF-Therapie + 4 %
Adjuvante Anthrazyklin-Therapie gegenüber CMF + 4 %
Adjuvante Taxantherapie gegenüber anthrazyklinhaltiger Chemotherapie + 5 %
Tabelle 3 Am häufigsten verwendete Chemotherapieschemata beim prämenopausalen Mammakarzinom
SchemaDosierungApplikationsformApplikationstagIntervall, Bemerkungen
„TAC“
Docetaxel
Doxorubicin
Cyclophosphamid

75 mg/m2
50 mg/m2
500 mg/m2

i.v.
i.v.
i.v.

Tag 1
Tag 1
Tag 1
alle 3 Wochen x 4-6 Zyklen
„FEC“
5-Fluoruracil
Epidoxorubicin
Cyclophosphamid

(500-) 600 mg/m2
(60-) 90 mg/m2
(500-) 600 mg/m2

i.v.
i.v.
i.v.

Tag 1
Tag 1
Tag 1
alle 3 Wochen x 6 Zyklen
„EC“
Epidoxorubicin
Cyclophosphamid

(60-)90 mg/m2
600 mg/m2

i.v.
i.v.

Tag 1
Tag 1
alle 3 Wochen x 4-6 Zyklen
„AC“
Doxorubicin
Cyclophosphamid

50 mg/m2
600 mg/m2

i.v.
i.v.

Tag 1
Tag 1
alle 3 Wochen x 6 Zyklen
„ET“
Epidoxorubicin Docetaxel

75 mg/m2
75 mg/m2

i.v.
i.v.

Tag 1
Tag 1
alle 3 Wochen x 6 Zyklen
„AP“
Doxorubicin Paclitaxel

50-60 mg/m2
175 mg/m2

i.v.
i.v.

Tag 1
Tag 1
alle 3 Wochen x 6 Zyklen
„EP“
Epidoxorubicin Paclitaxel

60-90 mg/m2 (Bolus)
175 mg/m2

i.v.
i.v. (3 h)

Tag 1
Tag 1
alle 3 Wochen x 6 Zyklen
„FAC”
5-Fluoruracil
Doxorubicin
Cyclophosphamid

500 mg/m2
50 mg/m2
500 mg/m2

i.v.
i.v.
i.v.

Tag 1
Tag 1
Tag 1
alle 3 Wochen x 6 Zyklen
„CMF I“
Cyclophosphamid
Methotrexat
5-Fluoruracil
Folinsäure

600 mg/m2/Tag
40 mg/m2/Tag
600 mg/m2/Tag
je 30 mg

i.v.
i.v.
i.v.
Mundspülung

Tag 1 + 8
Tag 1 + 8
Tag 1 + 8
Tag 1 + 8
alle 4 Wochen x 6 Zyklen
Stunde 2 + 6 nach Methotrexatgabe.
Mesna je 20% der
Cyclophosphamid-Dosis
  Tag 1 + 8 Stunde 0 in Bezug auf die Cyclophosphamidgabe; zusätzlich Stunde 4 + 8: je 40% der Cyclophosphamiddosis p.o.
„CMF II“
Cyclophosphamid Methotrexat
5-Fluoruracil Folinsäure

100 mg/m2/Tag
40 mg/m2/Tag
600 mg/m2/Tag
je 30 mg

p.o.
i.v.
i.v.
Mundspülung

Tag 1 -14
Tag 1 + 8
Tag 1 + 8
Tag 1+8

alle 4 Wochen x 6 Zyklen


Stunde 2 + 6
Tabelle 4 Hauptnebenwirkungen der Zytostatika beim Mammakarzinom bei adjuvantem Einsatz (Übersicht)
ZytostatikumAlopezieÜbelkeit/ErbrechenMyelosuppressionInfektionenNeuropathieAndere Nebenwirkung
Epirubicin, Doxorubicin Deutlich Deutlich ausgeprägt Deutlich ausgeprägt Relevant Keine (Selten) Kardiotoxizität
Docetaxel Stark ausgepägt Kaum Besonders deutlich ausgeprägt Deutliche Neigung Deutlich ausgeprägt Myalgien, Arthralgien, Epiphora, Onycholysis
Paclitaxel Stark ausgepägt Kaum Mäßig Kaum Sehr deutlich ausgeprägt, bei wöchentlicher Therapie seltener Myalgien, Arthralgien
Cyclophosphamid Dosisabhängig, mäßig Deutlich ausgepägt Mäßig Mäßig Keine Dosisabhängige Urotoxizität
Tabelle 5 Empfehlungen zur prophylaktischen Therapie gegen Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie wie z. B. FEC oder AC (5-Fluoruracil, Epirubicin und Cyclophosphamid, A = Doxorubicin)
EmetogenitätTag 1Tag 2-3
FEC/AC (Doxorubicin-Cyclophosphamid)-Chemotherapie 5-HT3-Rezeptor Antagonist i.v.* -
  Dexamethason 12 mg i.v. Dexamethason 1 (-2) x 8 mg/Tag p.o.
  Aprepitant 125 mg i.v. Aprepitant 80 mg/Tag p.o. **
Mäßig (Ausnahme AC) 5-HT3-Rezeptor Antagonist i.v.* (Evtl. 5-HT3-Rezeptor Antagonist p.o.)***
  Dexamethason 12 mg i.v. Dexamethason 1 x 8 mg/Tag p.o. (alternativ 2 x 4 mg/Tag p.o.)
* Granisetron 3 mg i.v. (Kytril) oder Tropisetron 5 mg i.v. (Navoban) oder Ondansetron 8 mg i.v. (Zofran) oder Palonosetron (Aloxi)
** Aprepitant p.o. 1 Tbl. 1 Std. vor der Chemotherapie
*** Granisetron 2 mg p.o. 1x1/Tag, Tropisetron 5 mg p.o. 1x1/Tag, Ondansetron 8 mg p.o. 2x1/Tag oder als Supp. 16 mg 1x/Tag
Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Edgar Petru
Klinische Abteilung für Gynäkologie
Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 14
8036 Graz
Fax: ++43/316/385-2546
E-Mail:

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