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Onkologie 9. April 2010

Neoadjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms

Gunter von Minckwitz, Neu-Isenburg

Der Weg ist das Ziel – das Ziel ist die Tumorverkleinerung

Die neoadjuvante (auch primäre oder präoperative) systemische Therapie (NST) stellt heute in Kombination mit loko- regionären und weiteren postoperativen Behandlungsmodalitäten eine valide Option für Patientinnen mit operablem Mammakarzinom dar. Entwickelt wurde diese Strategie für inoperable und inflammatorische Karzinome. Nachdem aber durch große Metaanalysen die Gleichwertigkeit zur adjuvanten systemischen Chemotherapie im Langzeiteffekt gezeigt werden konnte, wird heute die NST sehr häufig auch bei primär operablen Mammakarzinomen eingesetzt. Die Hypothese, dass die alleinige Vorverlagerung einer medikamentösen Behandlung zu einer Verbesserung des Überlebens (overall survival, OS) führt, konnte nicht bestätigt werden. Dennoch erwartet man, dass aufgrund der Messbarkeit des Therapieeffektes während der Durchführung der Therapie (in vivo Chemosensibilitäts-Test) zukünftig eine individuellere Therapieplanung ermöglicht wird und die Ergebnisse der NST dann der adjuvanten Therapie überlegen sein werden.

Zielsetzungen der NST

Erstes Ziel ist die komplette Elimination sämtlicher Tumorzellen. Als Surro-gatmarker hierfür wird die histopathologische Komplettremission (pCR) bei der nachfolgenden Operation angesehen. Die pCR wird heute definiert als kein Nachweis von invasiven Tumorzellen in der Brust und im Lymphknoten. Nicht-invasive Residuen, wie Anteile eines ductalen Carcinoma in-situ (DCIS) bleiben unberücksichtigt, da sie auf die Langzeitprognose keine Auswirkung zeigen. Patientinnen mit einer pCR nach NST zeigen einen deutlich günstigeren Langzeitverlauf als Patientinnen ohne pCR.

 

Zweites Ziel ist die Verbesserung der Operabilität. Durch den neoadjuvanten Einsatz moderner Chemotherapie-Regime können heute > 95 % aller primär inoperablen bzw. inflammatorischen Karzinome so verkleinert werden, dass sie einer Operation zugänglich werden. Ausgedehnte Defektdeckungen sind hierbei nur noch selten notwendig.

 

Genauso kann in vielen Fällen eine primär als notwendig angesehene Mastektomie durch eine NST vermieden werden und tumorfreie Resektionsränder trotz brusterhaltender Therapie erreicht werden. Jüngere Analysen zeigen auch, dass das Ausmaß der Gewebeexzision bei brusterhaltender Therapie vom Erfolg der NST abhängig ist. Bei Patientinnen mit kompletter Remission wird weniger Gewebe reseziert als bei Patientinnen mit partieller oder keiner Remission, was sich auf das kosmetische Resultat der brusterhaltenden Operation positiv auswirken dürfte.

 

Drittes Ziel ist eine Individualisierung der Therapie nach dem Interim-Ansprechen. Tumore, die bereits auf die ersten 2 bis 4 Zyklen Chemotherapie ein Ansprechen aufweisen, haben eine etwa 4fach höhere Chance auf eine pCR als Patientinnen ohne Ansprechen. Bei letzteren Patientinnen ist die Erprobung neuerer (nicht-zytostatischer) Therapieansätze dringend notwendig, da bei den meisten dieser Patientinnen von einer allgemeinen Chemoresistenz auszugehen ist und ein hohes Rückfallrisiko besteht.

Indikationen für eine NST

NST stellt die Therapie der ersten Wahl für Patientinnen mit inflammatorischen und inoperablen Mammakarzinomen dar. Als Option gilt die NST bei großen operablen Mammakarzinomen, die primär eine Mastektomie erfordern, aber der Wunsch oder das Ziel einer brusterhaltenden Operation besteht. Grundsätzlich kann eine NST immer auch dann zum Einsatz kommen, wenn für die Erkrankung die gleiche Chemotherapie auch postoperativ indiziert wäre. In dieser Situation wird jedoch die Teilnahme an klinischen Studien empfohlen.

Studienlage

In einer Metaanalyse von 8 in Deutschland durchgeführten Studien mit insgesamt 6634 Patientinnen, die eine moderne anthrazyklin-taxan-haltige Chemotherapie erhielten, konnte die folgenden klinischen und histologischen Faktoren als unabhängige Prädiktoren für das Erreichen einer pCR bestätigt werden. Als wichtigster Faktor hat sich in dieser Analyse das Grading gezeigt, welches sehr eng mit dem Hormonrezeptorstatus korreliert ist. Der Hormonrezeptorstatus wird aber auch in einer Vielzahl von Einzelstudien als relevantester Prädiktor einer pCR beschrieben. Weiterhin ist die Chance für eine pCR höher, je jünger die Patientin ist, je kleiner der Tumor und umso geringer ausgeprägt der klinische Lymphknotenbefall vor Therapiebeginn ist. Auch der HER2-Status erwies sich als unabhängiger Prädiktor, er spielt jedoch heute eine weit größere Rolle in der Indikationsstellung für eine simultane Anti-HER2-Behandlung. Der histologische Subtyp ist sehr eng mit dem Grading, Hormon- und HER2-Rezeptorstatus korreliert und stellt alleine keinen unabhängigen Prädiktor für das Erreichen einer pCR dar. Für eine bessere klinische Anwendbarkeit können Prädiktionsalgorithmen oder Scores herangezogen werden, die auf den Ergebnissen dieser multivariaten Analysen basieren.

Empfohlene Chemotherapie-Regime für eine NST

Entsprechend der deutschen Meta-Analyse sollte eine neoadjuvante Chemotherapie für mindestens 18 Wochen geplant werden. Regime mit einer Dauer von 8–12 Wochen zeigten eine pCR-Rate von 9,5 %, während Regime mit 18 Wochen Dauer eine durchschnittliche pCR-Rate von 18,9 % erzielten. Regime mit 24–36 Wochen Dauer konnten diese Rate nicht deutlich erhöhen (19,3 %). Die empfohlenen Regime basieren größtenteils auf den großen neoadjuvanten Studien der NSABP, GBG/AGO, ECTO und dem MD Anderson Hospital, Houston, Texas, USA und basieren sämtlich auf einem simultanen oder sequentiellen Einsatz von einem Anthrazyklin und einem Taxan (z.B. EC-T, TAC).

Therapie bei HER2-positivem Tumor

Bei Patientinnen mit HER2-positivem Tumor sollte simultan zur Chemotherapie eine Behandlung mit Trastuzumab erfolgen, da hierdurch eine Verdoppelung der pCR-Rate gegenüber einer alleinigen Chemotherapie erzielt werden kann. In der deutschen Meta-Analyse stieg die pCR-Rate von 22,7 % auf 41,1 % durch die simultane Gabe von Trastuzumab.

 

In der TECHNO- und der GeparQuattro-Studie, die deutschlandweit multizentrisch durchgeführt wurden, war die pCR über 40 %. Derzeit liegen nur erste, aber vielversprechende Erfahrungen zur neoadjuvanten Behandlung mit Lapatinib vor. Hier wird die Teilnahme an klinischen Studien, z. B. der GeparQuinto oder der Neo-Altto, in der Lapatinib oder die Kombination von Lapatinib und Trastuzumab mit Trastuzumab verglichen werden.

Vorgehen in Abhängigkeit vom Ansprechen während der NST

Bei Patientinnen mit einem frühen Ansprechen auf die ersten 2–4 Zyklen einer NST sollte die Behandlung bis zum regulären Ende vor der Operation fortgesetzt werden. Vor allem bei Patientinnen mit einem partiellen Ansprechen besteht die Möglichkeit, dass durch eine längere Therapie eine höhere pCR-Rate erzielt werden kann. Patientinnen mit einer frühen kompletten klinischen Remission (etwa 5 % aller Patientinnen) liegt die Wahrscheinlichkeit für eine pCR bei 60 %. Zeigt der Tumor auf die ersten Zyklen der NST keine Rückbildung um > 50 % (stable disease), sollte die Chemotherapie ebenfalls noch vor der Operation vervollständigt werden. Besonders sequentielle Therapien haben hier den Vorteil des Wechsels auf andere, im Allgemeinen nicht-kreuzresistente Substanzen als festen Bestandteil des Behandlungsschemas. Empfohlen werden hier das AC oder EC x 4 gefolgt von 4 Zyklen Docetaxel oder 12 Zyklen wöchentliches Paclitaxel oder TAC für 2 Zyklen gefolgt von NX für 4 Zyklen. Zum Zeitpunkt der Operation werden in dieser Patientengruppe klinische Remissionen in etwa 60 % beobachtet, wodurch eine Verbesserung der operativen Möglichkeiten erreicht werden kann. Es ist zu beachten, dass diese Patientinnen eine eher therapieresistente, biologisch aggressive Erkrankung mit entsprechend hohem lokalem und Fernmetastasen-Risiko auf- weisen. Hieran kann auch ein aggressiveres operatives Vorgehen nichts ändern.

Im Falle einer Tumorprogression unter NST wird die umgehende Operation oder, falls diese nicht möglich, eine primäre Radiotherapie empfohlen (4D, AGO ++). Tritt der Progress unter einer sequentiellen NST kurz vor dem Wechsel auf das 2. Regime auf, kann in Einzelfällen und unter engmaschiger Kontrolle der Patientin der Erfolg des 2. Regimes abgewartet werden.

Individuelles Vorgehen und Abwägen von Vor- und Nachteilen

Zusammenfassend gilt, dass die neoadjuvante systemische Therapie die Standardbehandlung für inflammatorische und inoperable Tumoren darstellt. Für große Tumore mit ungünstiger Brust-Tumor-Relation, bei einem Wunsch nach brusterhaltender Operation oder dem Ziel einer individuellen Therapiegestaltung bietet die NST eine der adjuvanten Therapie gleichwertige Option. Die Vor- und Nachteile müssen zusammen mit der Patientin abgewogen werden und die für den individuellen Fall günstigste Vorgehensweise gewählt werden.

Zur Person
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz
German Breast Group, Neu-Isenburg
GBG Forschungs GmbH
Martin-Behaim-Straße 12
63263 Neu-Isenburg
Deutschland
Fax: ++49/6102/7480-129
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