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Onkologie 3. April 2010

Biomarker beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC)

Thomas Winder, Los Angeles – Feldkirch

Marker und deren komplexe molekulare Interaktionen

Individuell auftretende genetische Veränderungen in Schlüsselgenen des Metabolismus eines Chemotherapeutikums oder monoklonaler Antikörper (MAb) nehmen immer bedeutenderen Einfluss auf das klinische Ansprechen und die Ausprägungen von toxischen Nebenwirkungen. Durch genetische Veränderungen können Proteine, des jeweiligen Medikamentenmetabolismus, an Menge und Funktion beeinträchtigt werden, daher variiert die Wirksamkeit jedes einzelnen Medikamentes. Aufgrund dessen benötigen wir verlässliche genetische Marker, mit deren Hilfe es möglich wird, die Wirksamkeit vorhandener Therapiemöglichkeiten vorherzusagen. Das Resultat wäre eine individuelle Therapiestrategie mit dem Ziel des maximalen therapeutischen Erfolges unter minimalen Nebenwirkungen.

Für den Kliniker ist es unerlässlich, zwischen prognostischen und prädiktiven therapeutischen Markern zu unterscheiden. Prognostische Marker beschreiben den natürlichen Krankheitsverlauf unabhängig von einer spezifischen Therapie. Im Gegensatz dazu geben prädiktive Marker die Wahrscheinlichkeit, auf eine spezifische Therapie anzusprechen und Nebenwirkungen zu erfahren, an. DNA- oder RNA-Analysen fördern nicht nur das Identifizieren von prädiktiven und prognostischen Markern, sondern können sowohl Resistenzmechanismen als auch neue Angriffspunkte für eine zielgerichtete Therapie eröffnen.

K-Ras

Das Auftreten von Mutationen innerhalb des K-Ras Onkogens ist einer der ersten Schritte in der Karzinogenese des kolorektalen Karzinoms (CRC). Diese aktivierenden Mutationen im kurzen Arm des Chromosoms 12 (Kodons 12, 13 und 61) treten bei etwa 30–40 % der Adenome und Adenokarzinome des Dickdarmes auf. Aufgrund der Bedeutung von K-Ras innerhalb der EGFR-Signaltransduktionskaskade und der Karzinogenese wurden die K-Ras-Mutationen als potenziell prädiktive Marker für eine Anti-EGFR-Therapie untersucht.

Studien zu K-Ras

Lievre et al. zeigten erstmals K-Ras als prädiktiven Marker für ein fehlendes Ansprechen auf eine Therapie mit Cetuximab bei Patienten mit metastasiertem CRC (mCRC) [1]. Die Ergebnisse der CRYSTAL-Studie wurde kürzlich beim „ASCO – Gastrointestinal Cancers Symposium 2010“ aktualisiert. Hierbei zeigen Patienten mit K-Ras wild-type mCRC, die mit FOLFIRI plus Cetuximab als Erstlinientherapie behandelt wurden, ein statistisch signifikant besseres Ansprechen (57,3 % versus 39,7 %; p ≤ 0,0001), progressionsfreies Überleben (9,9 versus 8,4 Monate; p = 0,0012) sowie Gesamtüberleben (23,5 versus 20,0 Monate; p = 0,0093) als die Patienten mit mutiertem K-Ras [2]. Damit übereinstimmend zeigen die Daten der OPUS-Studie einen höheren Benefit von Cetuximab plus FOLFOX-4 bei Patienten mit K-Ras wild-type im Vergleich zu mutiertem K-Ras, Ansprechrate von 57 % versus 34 % (p = 0,0027) und ein progressionsfreies Überleben von 8,3 versus 7,2 Monaten (p = 0,0064) [3]. Darüberhinaus wurde der Zusammenhang zwischen K-Ras-Mutation und einer Resistenz gegenüber anti-EGFR-monoklonalen Antikörpern (Cetuximab oder Panitumumab) in großen retrospektiv evaluierten Phase-III-Studien bestätigt [4, 5]. Zusammenfassend zeigen diese klinischen Studien bei mCRC, K-Ras als prädiktiven Marker für ein fehlendes Ansprechen auf eine Therapie mit anti-EGFR-monoklonalen Antikörpern (Cetuximab oder Panitumumab) in Kombination mit einer entweder irinotecan- oder oxaliplatinhaltigen Chemotherapie.

ERCC-1 (Excision repair cross-complementing 1)

Platinkomplexe entwickeln ihre Zytotoxizität intrazellulär durch die Vernetzung von DNA-Strängen, die die Zellteilung hemmen. Diese vernetzten DNA- Stränge („crosslinks“) werden haupt- sächlich vom Nukleotid-Reparatur-System „nucleotide excision repair“ (NER) erkannt, entfernt und durch neue Nukleotide ersetzt [6].

Studienlage zu ERCC-1

Shirota et al. [7] untersuchten erstmals die Genexpression von ERCC1 an einer Patientenkohorte mit mCRC, die eine Kombinationstherapie mit 5-FU/Oxaliplatin erhielten. Patienten mit niedriger ERCC1-Genexpression (≤ 4,9 x 10-3) zeigten dabei ein signifikant längeres medianes Überleben (10,2 Monate) als Patienten mit hoher Genexpression (> 4,9 x 10-3: 1,5 Monate; p < 0,001). Diese Daten wurden in einer randomisierten, prospektiven Phase-III-Studie bei Patienten mit metastasiertem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Cisplatin und Docetaxel (low ERCC1 und Kontrollgruppe) oder Docetaxel und Gemcitabine (high ERCC1) behandelt wurden, bestätigt. Die Wahrscheinlichkeit auf ein Ansprechen für Patienten mit niedriger ERCC1-Genexpression war 1,76-fach höher als für jene im Kontrollarm (p = 0,03). Eine niedrige ERCC1-Genexpression scheint somit mit einer längeren Überlebensrate und einem höheren Ansprechen einher zu gehen [8].

Thymidylat-Synthase (TS)

Mehrere, unabhängig voneinander durchgeführte klinische Studien bestätigten, dass eine niedrige intratumorale TS-Genexpression ein starker prognostischer Marker für das Ansprechen einer 5-FU-basierten Chemotherapie ist und zudem mit einer längeren mittleren Überlebenszeit einhergeht [9]. Patienten mit einer hohen intratumorale TS-Genexpression weisen hingegen eine Resistenz gegenüber einer 5-FU-basierten Therapie auf. Damit ist die TS zurzeit der einzige prädiktive und prognostische molekulare Marker.

 

Die TS-Genexpression wird zumindest teilweise durch die TS „promoter enhancer region“ (TSER) bestimmt. Zwei genetische Varianten wurden innerhalb der 5´-untranslated region (5UTR) der TSER beschrieben. Pullarkat et al. konnten bei Patienten mit mCRC zeigen, dass Patienten mit homozygoter 3R (3R/3R)-Variante, 3,6-fach höhere Werte an TS mRNA hatten, als jene mit der homozygoten 2R (2R/2R)-Variante [10]. Zusätzlich konnte eine prospektive Studie bei Patienten mit mCRC, die mit 5-FU-basierter Chemotherapie behandelt wurden, nachweisen, dass der 2R/2R-TS-Genotyp im Vergleich zum 2R/3R- und 3R/3R-TS-Genotyp mit einem günstigen medianen Überleben einher geht (19 Monate versus 10,3 Monate versus 14 Monate) [11]. Patienten mit 3R/3R-TS-Genotyp haben hingegen im Vergleich zu den 2R/3R- und 2R/2R-Genotypen weniger toxische Nebenwirkungen einer 5-FU-basierten Chemotherapie.

Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD)

Die Dihydropyrimidin Dehydrogenase (DPD) ist ein Schlüsselenzym des 5-FU-Metabolismus. Klinische Studien konnten zeigen, dass Patienten mit niedriger intratumoraler DPD-Genexpression ein signifikant besseres Ansprechen auf eine 5-FU-basierte Therapie haben [12]. Das Fehlen der DPD-Aktivität durch ein oder zwei nicht funktionelle DPD-Allele, kann von einer schweren 5-FU-bedingten Toxizität bis hin zum Tode reichen (van Kuilenburg et al. 2001). Aufgrund des therapeutischen Ansprechens und der Toxizitäten kann ein Screening auf Polymorphismen innerhalb des DPD-Gens maßgeblichen Einfluss auf die Patientenselektion für eine 5-FU-basierte Therapie nehmen. Da jedoch 40– 50 % der Patienten mit normaler DPD-Enzymaktivität unter schwerwiegenden 5-FU-Toxizitäten leiden, wird ein möglicher Mangel zweier, der DPD nachgeordneten Enzyme, vermutet.

Uridindiphosphat Glucosyltransferase 1A1 (UGT1A1)

Irinotecan ist ein inaktives Prodrug und wird in der Leber durch die Carboxyl-esterasen in die aktive Form SN-38 überführt. Die UDP-Glukosyltransferase (UGT) 1A1 konjugiert und entgiftet anschließend SN-38 durch Glukuronidierung in das inaktive SN-38. Massive Durchfälle und Neutropenie zählen zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten. Bis dato konnte kein Einfluss zwischen dem UGT1A1*28-Polymophismus und Überleben oder Re-sponse gezeigt werden. Klinische Studien konnten hingegen einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem UGT1A1*28-TA-Insertionspolymorphismus, einer eingeschränkten Enzymaktivität und folglich einer gesteigerten Irinotecan-Toxizität zeigen [13].

Anknüpfende Untersuchung der FDA

Aufgrund dessen wurde 2005 von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) ein pharmakogenetischer Test zugelassen, um Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Neutropenie zu ermitteln. Die klinische Relevanz dieses Testes ist jedoch unklar, da nur wenige Studien das Risiko einer febrilen Neutropenie (dem weitaus wichtigeren klinischen Endpunkt) untersuchten. Zudem bleibt eine Dosisreduktion von Irinotecan fraglich, da es diesbezüglich keine präzisen Empfehlungen gibt. Dies könnten Gründe sein, weshalb dieser Test nicht als weltweit anerkannter Screeningtest verwendet wird.

Fazit

Technologische Fortschritte und ein besseres Verständnis der Tumorbiologie ermöglichen uns neue Einblicke in die Rolle von molekularen Markern und deren Einfluss auf die Krebsentwicklung, Metastasierung und Resistenzen von Tumorzellen auf Chemo- oder Strahlentherapie. Pharmakogenetische Studien zielen darauf ab, einen Zusammenhang zwischen individuellen genetischen Veränderungen mit dem Ansprechen und Überleben nach einer bestimmten Therapie zu untersuchen. Mit dem steigenden Verständnis für die molekularen Signalwege wird zunehmend klar, dass das Tumorwachstum von komplexen molekularen Interaktionen und nicht von einzelnen Markern angetrieben wird. Die genetischen Veränderungen sind meist funktionell relevante Polymorphismen, die den Signalweg oder den Metabolismus eines Medikaments beeinflussen. Durch spezifische molekulare Marker, die in der Lage sind, das Ansprechen und/oder die Toxizitäten einer Behandlung vorherzusagen, wird das Ziel einer individuellen Therapie für Krebspatienten gefördert.

Marker in der klinischen Praxis

Trotz großer wissenschaftlicher Bemühungen hat nur ein Bruchteil dieser vielversprechenden Marker Einzug in die klinische Praxis gehalten (z. B. K-Ras). Um neue molekulare Marker für die klinische Routine empfehlen zu können, wird zumindest ein Evidenzlevel II (prospektive klinische Studien) gefordert. Die derzeit vorhandenen Daten stammen teilweise aus großen retrospektiven Arbeiten und entsprechen damit lediglich einem Evidenzlevel III. Somit sind große, prospektive, multizentrische Biomarkerstudien notwendig, um diese molekularen Marker in der klinischen Praxis empfehlen zu können. Darüberhinaus fordert der rasche Fortschritt der molekularen Diagnostik neue Studiendesigns, um vielversprechende Marker sicher und rasch in die Klinik einzuführen.

Literatur

 

1 Lievre A, Bachet JB, Le Corre D et al (2006) KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 66: 3992-3995.

2 Van Cutsem E, Folprecht G, Nowacki M et al (2010) Cetuximab plus FOLFIRI in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): The influence of KRAS and BRAF biomarkers on outcome: Updated data from the CRYSTAL trial. 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No: 281 2010.

3 Bokemeyer C, Hartmann JT, De Braud FG et al (2010) Biomarkers predictive for outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with first-line FOLFOX4 plus or minus cetuximab: Updated data from the OPUS study. 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium Abstract No: 428 2010.

4 Amado RG, Wolf M, Peeters M et al (2008) Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26: 1626-1634.

5 Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ et al (2008) K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 359: 1757-1765.

6 Culy CR, Clemett D, Wiseman LR (2000) Oxaliplatin. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in metastatic colorectal cancer and its potential in other malignancies. Drugs 60: 895-924.

7 Shirota Y, Stoehlmacher J, Brabender J et al (2001) ERCC1 and thymidylate synthase mRNA levels predict survival for colorectal cancer patients receiving combination oxaliplatin and fluorouracil chemotherapy. J Clin Oncol 19: 4298-4304.

8 Cobo M, Isla D, Massuti B et al (2007) Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25: 2747-2754.

9 Leichman CG, Lenz HJ, Leichman L et al (1997) Quantitation of intratumoral thymidylate synthase expression predicts for disseminated colorectal cancer response and resistance to protracted-infusion fluorouracil and weekly leucovorin. J Clin Oncol 15: 3223-3229.

10 Pullarkat ST, Stoehlmacher J, Ghaderi V et al (2001) Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy. Pharmacogenomics J 1: 65-70.

11 Etienne MC, Chazal M, Laurent-Puig P et al (2002) Prognostic value of tumoral thymidylate synthase and p53 in metastatic colorectal cancer patients receiving fluorouracil-based chemotherapy: phenotypic and genotypic analyses. J Clin Oncol 20: 2832-2843.

12 Salonga D, Danenberg KD, Johnson M et al (2000) Colorectal tumors responding to 5-fluorouracil have low gene expression levels of dihydropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase, and thymidine phosphorylase. Clin Cancer Res 6: 1322-1327.

13 Toffoli G, Cecchin E, Corona G et al (2006) The role of UGT1A1*28 polymorphism in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 24: 3061-3068.

Zur Person
Dr. Thomas Winder
Division of Medical Oncology
University of Southern California
Norris Comprehensive Cancer Center
Keck School of Medicine
1441 Eastlake Avenue
Los Angeles, CA 90033, USA
Fax: ++1/323/865-0061
E-Mail:

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