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Foto: Marc Seumenicht/FWF
Prof. Dr. Zoran Culig Universitätsklinik für Urologie, MedUni Innsbruck
 
Onkologie 9. März 2010

Was den Zelltod hemmt

Zytokin-induzierte Signaltransduktion beim Prostatakarzinom und SOCS-Proteine. Von

Zytokine, vor allem Interleukin (IL)-6, -8 und -4, haben eine bedeutende Rolle in der Regulation des humanen Prostatakarzinoms. Sie können chronische Entzündung und Tumorentstehung entscheidend beeinflussen.

 

Die Expression von IL-6 und IL-6-Rezeptor steigt während der Entwicklung des Prostatakarzinoms. Auch die Tumore, die auf die Therapie nicht mehr ansprechen, weisen eine hohe Expression des IL-6 auf.

Es gibt mehrere Ursachen für die erhöhte Produktion von IL-6 in Prostatakarzinomzellen. So ist zum Beispiel der transformierende Wachstumsfaktor (TGF) als die Substanz, die die Sekretion von IL-6 fördert, bekannt. Androgene inhibieren die Produktion von IL-6, und aus diesem Grund kann es auch zur Steigerung der IL-6-Expression während der endokrinen Therapie kommen.

Für die endokrine Therapie des Prostatakarzinoms stehen Antiandrogene zur Verfügung. Die Antiandrogene verhindern die Bindung von männlichen Sexualhormonen (Androgenen) an den Androgenrezeptor (AR). Nach der Behandlung mit Androgenen kommt es jedoch zur Entwicklung der Resistenzen, die auch mit Veränderungen des Androgenrezeptors in Verbindung gebracht werden können. Aus diesem Grund werden neue Wege, die zur Inhibition des AR führen, experimentell untersucht.

Welche Rolle hat IL-6 in der Entwicklung und Progression des Prostatakarzinoms? IL-6 hat möglicherweise einen Effekt auf die Proliferation und Apoptose schon während der chronischen Entzündung. Es gibt aber sehr wenige Modelle, die für diese Untersuchungen zur Verfügung stehen. Prostatakarzinomzelllinien LNCaP, DU-145 und PC3 werden unterschiedlich von IL-6 reguliert. In meinem Labor haben wir die Inhibition der LNCaP-Proliferation durch IL-6 beobachtet. DU-145 und PC3 Zellen produzieren IL-6, und diese autokrine Stimulation führt zur Steigerung des Wachstums. Es wurde berichtet, dass IL-6 in LNCaP Zellen die Signaltransduktion durch Janus-Kinasen/STAT3 (Signal transducer and activator of transcription factors) verursacht. STAT3 wird in LNCaP, nicht aber in anderen Zelllinien phosphoryliert. Es wurde ebenfalls berichtet, dass IL-6/STAT3 eine inhibitorische Rolle im LNCaP-Modell in vivo hat.

Expression von SOCS-3 in Prostatakarzinomgewebe

Diese Ergebnisse in Prostatakarzinomzellen sind überraschend. STAT3 ist in vielen Tumoren als onkogen bekannt. In mehreren immunohistochemischen Untersuchungen wurde der phosphorylierte STAT3 im Gewebe von Prostatakarzinompatienten nachgewiesen. Aufgrund dieser überraschenden Ergebnisse haben wir uns die Frage gestellt, warum es zu den Unterschieden in der Expression und Phosphorylierung von STAT3 zwischen Prostatazellen kommt. Die wissenschaftlichen Arbeiten dazu werden seit 2005 vom Österreichischen Wissenschaftsfonds FWF unterstützt. Im Labor der Universitätsklinik für Urologie der Medizinischen Universität Innsbruck sind die Forschungsarbeiten unter meiner Leitung durchgeführt worden. Dr. Hannes Newirt, Dr. Martin Puhr und Dr. Frédéric R. Santer haben in unterschiedlichen experimentellen Ansätzen die Problematik der endogenen Inhibition der IL-6-Signaltransduktion untersucht. Diese Arbeiten waren auf die Rolle des „Suppressor of cytokine signaling“ (SOCS)-3 und -1 fokussiert.

Die Studien sind in Zusammenarbeit mit Prof. Lukas Kenner und Prof. Martin Susani (Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung, Medizinische Universität Wien), Doz. Alfred Hobisch und Doz. Felix Öffner (Landeskrankenhaus Feldkirch) und Prof. Wolfgang Doppler (Sektion Medizinische Biochemie, Medizinische Universität Innsbruck) durchgeführt worden.

Wir konnten zeigen, dass SOCS-3 überraschenderweise den programmierten Zelltod in Prostatakarzinomzellen inhibiert. Diese Erkenntnisse wurden mit Hilfe der spezifischen inhibitorischen RNA (si RNA) erworben. Es wurde auch die Expression von SOCS-3 in Prostatakarzinomgewebe nachgewiesen.

Ebenfalls konnten wir zeigen, dass SOCS-3 die pro-apoptotische Effekte von zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibiert. Eine Reduktion der Expression von SOCS-3 hat zur Stimulation der Phosphorylierung von STAT3 geführt. Diese Versuche haben gezeigt, dass es einen direkten Zusammenhang zwischen der Expression von SOCS-3 und Phosphorylierung von STAT3 gibt.

Die Expression von SOCS-3 beim Prostatakarzinom unterscheidet sich von einigen anderen Tumoren (Leberkrebs, Lungenkrebs), bei denen SOCS-3 eine suppressive Rolle hat.

Eine mögliche inhibitorische Rolle von SOCS-3 in Prostatakarzinomzellen besteht jedoch. SOCS-3 verringert die Proliferation von androgen-sensitiven Prostatazellen wie LNCaP. Dadurch wird der Effekt von Androgen reduziert und das Wachstum gehemmt.

Die Ergebnisse von Martin Puhr und Kollegen, die im September letzten Jahres in Cancer Research (doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0806) publiziert wurden, zeigen, dass die antiapoptotische Rolle von SOCS-3 eine mögliche Bedeutung für die Therapie hat. Die Inhibition von SOCS-3 führt zur Erhöhung der Aktivität von mehreren Caspasen und zur Inhibition des Onkogens Bcl-2. Diese Ergebnisse können von Bedeutung für frühere und spätere Stadien des Prostatakarzinoms sein.

In diesem Zusammenhang ist es wichtig, zu erwähnen, dass SOCS-1 ebenfalls in Prostatakarzinomzellen exprimiert wird. Die Inhibition der Expression von SOCS-1 führt jedoch zur Stimulation der Proliferation. Von diesen Studien wissen wir, dass SOCS-1 eine Tumor-suppressive Rolle beim Prostatakarzinom hat.

Zu diesem Zeitpunkt ist es noch nicht möglich, konkrete Empfehlungen zur Rolle von SOCS-3 in der Therapie des Prostatakarzinoms abzugeben. Es ist aber sinnvoll, die Funktion dieses Suppressors der IL-6-Signaltransduktion weiter zu untersuchen. Die Ergebnisse, die auf diesem Gebiet veröffentlicht wurden, können die unterschiedlichen Effekte von JAK/STAT in Prostatakarzinom im Gegensatz zu manchen anderen Krebsarten erklären.

Prof. Dr. Zoran Culig, Ärzte Woche 10 /2010

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