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Abb. 1: Therapiestrategie,
Photo: Autor

Abb. 2: Leberresektion mit dem CUSA®.

 
Onkologie 3. November 2009

Aktuelle Therapiekonzepte bei kolorektalen Lebermetastasen

1 Univ.-Prof. Dr. Klaus Kaczirek Universitätsklinik für Chirurgie Klinische Abt. f. Allgemeinchirurgie Medizinische Universität Wien

Situationsgerecht eingesetzte multimodale Strategien verbessern Prognose deutlich

Die Therapie von kolorektalen Lebermetastasen stellt eine interdiziplinäre Herausforderung dar. Durch situationsgerecht eingesetzte multimodale Konzepte konnte in den vergangenen Jahren eine deutliche Prognoseverbesserung erzielt werden. Auch aufgrund der Weiterentwicklung des peri- und intraoperativen Managements können immer mehr Patienten einer kurativen Leberresektion zugeführt werden.

Epidemiologie

Jährlich erkranken in Österreich zwischen 4.800 und 5.000 Menschen an kolorektalen Karzinomen. Im Krankheitsverlauf entwickeln 50 bis 60 Prozent dieser Patienten Metastasen. Die Leber ist dabei das am häufigsten betroffene Organ. In der großen nordamerikanischen SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) Datenbank wird eine synchrone Metastasierung mit 19,8 Prozent angegeben.

Unbehandelt beträgt das mediane Überleben bei metastasierten kolorektalen Karzinomen zwischen fünf und zehn Monaten. Ein 2-Jahresüberleben ist selten und ein 5-Jahresüberleben kann nur anekdotisch beobachtet werden. In einer rezenten epidemiologischen Untersuchung aus Frankreich (Burgund) betrugen die relativen 1- und 5-Jahres-Überlebensraten ohne Berücksichtigung der Behandlung bei synchroner Metastasierung 34,6 bzw. 3,3 Prozent, bei metachronen Lebermetastasen 37,6 bzw. 6,1 Prozent. Dabei fand sich eine signifikante Abhängigkeit der Überlebensraten von der durchgeführten Therapie, dem Lebensalter und dem Zeitpunkt der Diagnose. In den vergangenen Jahren kam es zu einer zunehmenden Verbesserung der Überlebensraten, was auf die Weiterentwicklung multimodaler Therapiekonzepte zurückgeführt werden kann.

Prognose

Zur Festlegung von Therapiezielen ist eine initiale Prognoseabschätzung sinnvoll. Prognostisch negative Faktoren sind männliches Geschlecht, T-Stadium und Lymphknotenpositivität des Primärtumors, synchrones Auftreten der Lebermetastasen sowie ein kurzer metachroner Abstand zur Diagnose des Primärtumors, multiple Metastasen, bilaterales Auftreten der Metastasen, erhöhtes Carcinoembryonales Antigen (CEA), Größe der Metastasen, positiver Resektionsrand, Satellitenmetastasen und das Vorhandensein nicht resektabler extrahepataler Metastasen. Durch multivariate Analyse wurden mehrere Scoring-Systeme vorgeschlagen. Insbesondere der Clinical Risk Score von Fong wurde an mehreren Patientenkollektiven validiert und eignet sich zur präoperativen Einschätzung der Sinnhaftigkeit einer primären Resektion. Aus fünf Kriterien (Lymphknotenstatus des Primärtumors, mehr als 1 Metastase, größter Tumor >5 cm, CEA>200 ng/ml, krankheitsfreies Intervall zwischen Primärtumor und Entdeckung der Lebermetastase < 12 Monate) wird jeweils ein Punkt zur Berechnung des Scores vergeben. In der ursprünglichen Analyse zeigte sich bei Null Punkten ein 5-Jahres-Überleben von 60 Prozent, während dieses bei fünf Punkten lediglich 14 Prozent betrug.

Resektabilitäts-orientiertes Stagingsystem

Die Resektion von Lebermetastasen gilt nach wie vor als die einzige kurative Therapieoption. Von einer europäischen Expertengruppe, der Colorectal Metastases Treatment Group (ECMTG), wurde deshalb ein neues Resektabilitäts-orientiertes Stagingsystem zur Einteilung des Metastasierungsmusters vorgeschlagen. Die Klassifikation unterscheidet primär resektable (M1a), potentiell resektable (M1b) und nicht resektable Lebermetastasen (M1c). Resektabilität besteht laut ECMTG, wenn alle Metastasen sicher entfernt werden können und bei nicht vorgeschädigter Leber ein Leberrestvolumen von mehr als 30 Prozent erhalten wird. Dies ist eine sehr allgemein gehaltene Definition und zeigt, dass früher angewandte Kriterien wie Anzahl der Metastasen mehr als drei bzw. mehr als vier, bilobärer Befall, Metastasengröße größer als fünf Zentimeter, Resektionsrand kleiner als ein Zentimeter, ligamentärer Lymphknoten-Befall und resektable extrahepatische Metastasierung nicht mehr als absolute Kontraindikationen zur Resektion gelten.

Als wesentliches Kriterium zur Beurteilung der Sinnhaftigkeit einer Resektion hat sich das Ansprechen auf eine neoadjuvante Kombinationschemotherapie etabliert. Eine Übersicht über die im Folgenden dargestellten Therapiekonzepte gibt Abbildung 1.

Primär resektable Lebermetastasen

Bisher wurden bei Erstpräsentation resektable Metastasen primär operiert. Bei einer alleinigen Leberresektion kommt es aber in bis zu 70 Prozent der Fälle zu einem Rezidiv, wobei dieses bei zwei Drittel der Patienten im Laufe der ersten drei Jahre entsteht. Für adjuvante Therapiekonzepte konnte bisher kein Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Deshalb sollten diese außerhalb von Studien auch nicht durchgeführt werden.

Mit einem neoadjuvanten Therapieansatz kann allerdings eine Verbesserung erzielt werden. Zusätzlich zu einer Prognoseverbesserung hat dieses Konzept die Vorteile, dass bei Ansprechen kleinere und somit risikoärmere Resektionen durchführbar sind und sich Patienten identifizieren lassen, die von einer postoperativen Chemotherapie profitieren könnten. Außerdem konnte gezeigt werden, dass Patienten mit primär resektablen Lebermetastasen nicht von einer Resektion profitieren, wenn der Tumor zuvor unter Chemotherapie progredient ist. Diese Patienten sollten einer Zweitlinie-Therapie zugeführt werden. Nur falls es darunter zu einem Ansprechen kommt, sollte eine Resektion überlegt werden. Die erste randomisierte Phase III Studie mit dem primären Endpunkt Verlängerung des rezidivfreien Intervalls war die EORTC Intergroup Studie 40983 (EPOC trial). 364 Patienten mit bis zu vier Lebermetastasen und operiertem Primärtumor wurden entweder in die Chemotherapie-Gruppe randomisiert (6 Zyklen FOLFOX4 sowohl neoadjuvant als auch adjuvant) oder es erfolgte lediglich eine Resektion der Lebermetastasen. Eine extrahepatale Metastasierung wurde zuvor ausgeschlossen. Bei den Patienten, die den Einschlusskriterien entsprachen, konnte nach drei Jahren das rezidivfreie Intervall durch die perioperative Chemotherapie um 8,1 Prozent (von 28,1 % auf 36,2 %) signifikant verbessert werden (p = 0,041).

Weitere Verbesserungen sind durch Kombination einer neoadjuvanten Therapie mit dem VEGF-Antiköper Bevacizumab (Avastin®) zu erzielen. In einer einarmigen Phase II Studie erhielten die Patienten fünf Zyklen Chemotherapie nach dem zweiwöchigen XELOX-Schema mit Bevacizumab-Infusionen (5 mg/kg KG). Der letzte Zyklus Chemotherapie vor der geplanten Leberresektion wurde ohne Bevacizumab verabreicht, woraus sich ein Intervall von fünf Wochen Pause zwischen letzter Bevacizumab-Gabe und Operation ergab. Bei den 53 operierten Patienten zeigte sich keine Erhöhung der postoperativen Komplikationen insbesondere der Wundheilungsstörungen. Bei 73 Prozent der Patienten wurde eine Remission festgestellt, lediglich bei drei Patienten konnte ein Fortschreiten der Erkrankung nicht verhindert werden. Das rezidivfreie Überleben aller resezierten Patienten lag im Durchschnitt bei 27 Monaten, wobei auffallend war, dass sowohl das rezidivfreie als auch das Gesamt-Überleben mit dem Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie korrelierte.

Eine Optimierung der neoadjuvanten Chemotherapie in Kombination mit anderen Substanzen wird derzeit getestet.

Primär nicht oder nicht optimal resektable Lebermetastasen

Das Ziel für diese Patientengruppen ist die Konversion der Erkrankung von einem palliativen in ein kuratives Stadium. Dazu werden Chemotherapie Schemata mit Kombinationen aus 5-Fluorouracil oder auch Capecitabine (oraler 5-Fluorouracil Prodrug, Xeloda®) und Oxaliplatin bzw. Irinotecan eingesetzt. Zunehmend werden auch vielversprechende Daten von der Dreierkombination (Oxaliplatin, Irinotecan und 5-Fluorouracil) berichtet.

Aus den vorliegenden Studien kann zusammengefasst werden, dass zwischen zwölf und 40 Prozent initial nicht resektabler Patienten durch eine neoadjuvante Therapie einer kurativen Resektion zugeführt werden können. Dabei muss beachtet werden, dass es sich hier nur um Phase II Daten bzw. um Subgruppenanalysen palliativer Studien handelt.

Auch in der nicht oder nicht optimal resektablen Situation können durch den Einsatz von zielgerichteten Therapien weitere Verbesserungen erreicht werden. Anwendung finden hier der schon erwähnte VEGF-Antiköper Bevacizumab (Avastin®) sowie Cetuximab (Erbitux®), ein monoklonaler Antikörper gegen EGFR (epidermal growth factor receptor).

Bevacizumab muss vor der geplanten Operation mindestens fünf Wochen abgesetzt werden, um Komplikationen insbesondere der Wundheilung zu vermeiden. Wenn dieser Abstand eingehalten wird, zeigt sich keine Erhöhung der Morbidität. Vier Wochen postoperativ kann Bevacizumab wieder problemlos verabreicht werden. Da Cetuximab keinen Einfluss auf VEGF hat, kann dieser Antikörper bis unmittelbar vor der geplanten Operation verabreicht werden.

Die optimale Dauer der Chemotherapie ist so kurz wie möglich bis zum Erreichen der Resektabilität und nicht “until best response”, denn eine komplette radiologische Remission (“best response”) entspricht selten auch einer kompletten pathologischen Remission. Diese Läsionen sind dann intraoperativ nicht oder nur sehr schwer aufzufinden und führen zu Rezidiven. Zusätzlich führt eine zu lange Verabreichung der Chemotherapie zu einer Leberschädigung mit Erhöhung der postoperativen Morbidität. Nach Oxaliplatin kommt es vor allem zu sinusoidalen Veränderungen ähnlich der veno-okklusiven Erkrankung (sinusoidal obstructing syndrom = SOS). Irinotecan-hältige Schemata führen häufiger zu einer Steatohepatitis (chemotherapy associated steatohepatitis = CASH). Interessant ist die Beobachtung, dass Bevacizumab offenbar die Inzidenz und Ausprägung der Oxaliplatin-induzierten Leberschädigung vermindern kann.

Es ist noch nicht geklärt, welches Regime am besten geeignet ist, eine Resektabilität zu erzielen. Wichtig ist, unter Chemotherapie eine möglichst hohe Ansprechrate zu erzielen. Für Bevacizumab wurde gezeigt, dass hier vor allem das pathologische Ansprechen und nicht die alleinige Tumorverkleinerung prognoserelevant ist.

Dabei sollte aber die Lebensqualität der Patienten immer an erster Stelle stehen und eine Resektion nicht um jeden Preis erzwungen werden.

Synchrone Metastasen

Bei Leberresektionen geringeren Ausmaßes (≤ 2 Segmente) kann eine gleichzeitige Resektion des Primärtumors und der Metastasen sicher erfolgen. Zurückhaltung ist bei ausgedehnteren Leberresektionen, älteren Patienten sowie bei Linkskolonresektionen und Rektumresektionen geboten.

Prinzipiell erscheint auch bei synchron metastasierten Patienten die Durchführung einer neoadjuvanten systemischen Chemotherapie sinnvoll, da bei initialer Behandlung des Primärtumors (Operation, Langzeit-Chemoradiatio eines Rektumkarzinoms) ein Fortschreiten der Lebermetastasierung beobachtet werden kann. Nach erfolgter systemischer Chemotherapie stellt sich die Frage, ob zuerst der Primärtumor oder die Lebermetastasen operiert werden sollen. Aufgrund der möglichen Progredienz der Lebermetastasierung nach initialer Operation des Primärtumors findet zunehmend ein “liver first” Konzept Anwendung. Dieses scheint besonders bei Rektumkarzinomen sinnvoll, da Rektumresektionen eine erhöhte Morbidität gegenüber dem Lebereingriff aufweisen, was die Behandlung der Lebermetastasen bei Auftreten einer eventuellen postoperativen Komplikation verzögern würde. Hierzu liegen aber keine prospektiven, randomisierten Daten vor.

Rezidivmetastasen

Rezidivmetastasen sollten ebenfalls anhand ihrer Resektabilität klassifiziert werden. Die Re-Resektion kann mit der gleichen Sicherheit und mit vergleichbaren 5-Jahres-Überlebensraten (zwischen 23 und 49 %) wie die primäre Metastasenresektion durchgeführt werden. Auch hier ist ein aggressives interdisziplinäres Vorgehen erforderlich.

Operatives Vorgehen

Durch eine exakte präoperative Risikoevaluation und Leberfunktionstestung sowie ein optimales intraoperatives hämodynamisches Management in Kombination mit modernen Operationstechniken können Leberresektionen mit geringem Blutverlust, niedriger Morbidität und Mortalität durchgeführt werden.

Wenn möglich, werden parenchymsparende, nicht-anatomische Resektionstechniken gegenüber anatomischen Resektionen bevorzugt, da sie onkologisch und hinsichtlich Rezidivhäufigkeit gleichwertig sind. Es kann mehr vitales Lebergewebe erhalten werden und auch Rezidiveingriffe, die wie Erstresektionen kurativ sein können, werden erleichtert. Trotzdem kann es in manchen Situationen, besonders bei geplanten erweiterten rechtsseitigen Hepatektomien, eventuell zu einem zu geringen verbleibenden Leberrestvolumen kommen. Um diesen Patienten dennoch eine kurative Resektion anbieten zu können, bestehen je nach Metastasierungsmuster die Möglichkeiten einer präoperativen portalvenösen Embolisation sowie einer zweizeitigen Leberresektion.

Bei der portalvenösen Embolisation wird der portalvenöse Zufluss des tumortragenden Leberabschnitts nach perkutaner Punktion okkludiert. Mit dieser Technik kann je nach Vorschädigung des Leberparenchyms eine Volumszunahme zwischen acht und 16 Prozent erzielt werden. Die Hypertrophie der nicht embolisierten Segmente entwickelt sich vier bis sechs Wochen nach erfolgreicher Embolisation, danach kann die Leberresektion mit deutlich reduzierter Morbidität durchgeführt werden.

Die Langzeitergebnisse einer Resektion nach portalvenöser Embolisation sind jenen bei primärer Resektabilität äquivalent. Belege für ein klinisch relevantes Tumorwachstum nach portalvenöser Embolisation liegen nicht vor.

Bei multiplen, bilobären Lebermetastasen, bei denen eine portalvenöse Embolisation keine Option zur Erzielung einer sekundären Resektabilität darstellt, kann eine zweizeitige Leberresektion in Betracht gezogen werden. Hierbei wird zunächst die vom Resektionsausmaß kleinere Operation mit vollständiger Entfernung der Metastasen auf einer Seite durchgeführt. Dies betrifft meist den linken Leberlappen. Ein bis zwei Monate danach erfolgt dann die zweite Operation. In diesem Zeitraum, der für die Regeneration des verbleibenden Leberanteils nötig ist, kann auch eine Chemotherapie verabreicht werden.

Vor einer Leberresektion muss anhand moderner bildgebender Verfahren eine genaue Operationsplanung erfolgen. Für die Computertomographie ist eine triphasische Kontrastmittelserie (nativ, arteriell und portalvenös) mit einer ausreichend hohen Kontrastmittelinjektionsrate von mindestens 4 ml/s (gesamt mindestens 120 ml) wichtig. Dies gewährleistet die Detektion hypervaskularisierter Läsionen in der arteriellen Phase und gibt exakten Aufschluss über die Leberanatomie und eventuelle Varianten. Mindestanforderungen an die Magnetresonanztomographie sind eine Feldstärke von 1,5 Tesla, Schichtdicken von zwei bis vier Millimeter, triphasische (native, arterielle und portalvenöse) Kontrastmittelserie mit Gefäßdarstellung und eventuell einer Gallengangssequenz sowie 3D-GRE-Sequenzen, die eine Bildakquisition innerhalb einer Atemstillstandsperiode ermöglichen. Der zusätzliche Einsatz hepatobiliärer Kontrastmittel erhöht die Detektionsrate von Metastasen deutlich.

Intraoperativ erfolgt eine Ultraschalluntersuchung zur Charakterisierung der Echogenität, der nochmaligen anatomischen Orientierung und zur eventuellen Lokalisation weiterer Läsionen.

Die Parenchymdurchtrennung kann je nach lokaler Erfahrung mittels verschiedener Instrumente durchgeführt werden. Abbildung 2 zeigt die von uns bevorzugte Anwendung des Cavitron Ultrasonic Surgical Aspirator (CUSA®). Zunehmend können Leberoperationen auch laparoskopisch durchgeführt werden. Zusätzlich zur Leberresektion gibt es die Möglichkeit einer Tumordestruktion mit Verfahren wie Radiofrequenzablation (RFA), Kryotherapie, Laser-Photokoagulation oder Mikrowellenkoagulation, wobei die Kryotherapie aufgrund einer höheren Lokalrezidivrate und einer erhöhten Morbidität in den Hintergrund gerückt ist. Der Durchmesser der Metastase sollte bei diesen Methoden nicht über 3,5 Zentimeter liegen. Indikationen bestehen hauptsächlich bei aufgrund von Komorbiditäten nicht resektablen Patienten, bei zentralen Rezidivmetastasen und bei risikoreicher ausgedehnter Leberresektion auf einer Seite und technisch schwierig zu resezierenden Metastasen im verbleibenden Leberanteil. Die alleinige Destruktion resektabler Metastasen kann nicht empfohlen werden.

Zusammenfassung

Kolorektale Lebermetastasen stellen eine häufige therapeutische Herausforderung dar. Ein erfolgreiches Management setzt eine enge interdisziplinäre Kooperation voraus. Lebermetastasen sollten nach den Vorschlägen der ECMTG in primär resektabel, nicht optimal resektabel und initial nicht resektabel klassifiziert werden. Resektabilität besteht, wenn alle Metastasen sicher entfernt und ein funktionsfähiges Leberrestgewebe von 30 Prozent erhalten werden können. Bei initial nicht oder nicht optimal resektablen Metastasen wird eine neoadjuvante Chemotherapie mit dem Ziel, eine sekundäre Resektabilität zu erzielen, eingesetzt. Aber auch bei primär resektablen Metastasen sollten neoadjuvante Therapiekonzepte Anwendung finden. Leberresektionen sind durch verbesserte Operationsplanung und Risikoabschätzung, intraoperatives anästhesiologisches Management und neuere Operationstechniken mittlerweile mit geringer Morbidität durchführbar.

Tabelle 1 Prognostisch negative Faktoren
  • männliches Geschlecht
  • T-Stadium und Lymphknotenpositivität des Primärtumors
  • synchrones Auftreten der Lebermetastasen
  • ein kurzer metachroner Abstand zur Diagnose des Primärtumors
  • multiple Metastasen
  • bilaterales Auftreten der Metastasen
  • erhöhtes Carcinoembryonales Antigen (CEA)
  • Größe der Metastasen
  • positiver Resektionsrand
  • Satellitenmetastasen
  • Vorhandensein nicht resektabler extrahepataler Metastasen
Tabelle 2 Die fünf Kriterien des Clinical Risk Score
  • Lymphknotenstatus des Primärtumors
  • mehr als 1 Metastase
  • größter Tumor >5 cm
  • CEA>200 ng/ml
  • krankheitsfreies Intervall zwischen Primärtumor und Entdeckung der Lebermetastase < 12 Monate

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