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Photos: Autorin
Abb. 1: Winzige radioaktive Strahlenquellen in Form von Seeds.

Abb. 2a+b: Prostatakarzinominzidenz

Abb. 3: Anzahl der Patienten, die in den USA eine interstitielle Brachytherapie der Prostata mit Permanent-Implantaten erhielten.

Abb. 4a+4b: Über Hohlnadeln werden die Seeds transperineal unter Ultraschallkontrolle in die Prostata eingebracht.

Abb. 5: 3D-Bilddarstellung bei Computerplanung.

Abb. 6a+b: Seedablage unter Ultraschall.

Abb. 7: erMRT = MRT mit Endorectalspule.

Abb. 8a+b: bNED Pd+Jod.

 
Onkologie 3. November 2009

Als Monotherapie oder in Kombination

1 Dr. Renee Oismüller Univ.-Doz.Dr. Robert Hawliczek Institut für Radioonkologie SMZ Ost Wien Donauspital

Interstitielle Brachytherapie des Prostatakarzinoms mit Permanentimplantaten

Das Prostatakarzinom ist der häufigste nicht-kutane bösartige Tumor des Mannes. In diesem Artikel soll der Stellenwert der interstitiellen Brachytherapie mit Permanent Implantaten allgemein und besonders in Hinblick auf zehn Jahre Erfahrung im Donauspital Wien gezeigt werden.

Einleitung

Die Inzidenz des Prostatakarzinoms zeigt eine steigende Tendenz, wobei dies hauptsächlich auf die Einführung des PSA-Testes als Vorsorgeuntersuchung zurückzuführen ist. Neu diagnostizierte Karzinome, vor allem schon bei jüngeren Patienten, werden in etwa in 60 Prozent im lokalisierten Stadium entdeckt (Abb. 2a+2b). Die Statistik des österreichischen Zentralamtes zeigt jedoch, dass die Mortalität im Wesentlichen gleich geblieben, das durchschnittliche Alter aber bei Diagnosestellung deutlich abgefallen ist. Außerdem zeigt sich ein Anstieg der Erkrankungshäufigkeit ab dem 55. Lebensjahr. Der Wert des Screenings ist umstritten, aber es gibt doch zunehmend Hinweise aus der anglo-amerikanischen Literatur in Richtung Reduktion der Mortalität um etwa vier Prozent. Bestätigung dieser Hinweise gibt es auch in Tirol, wo flächendeckend Männer seit 1993 gescreent wurden und es zu einer deutlichen Senkung der Sterblichkeitsrate kam.

Generell wird bei asymptomatischen Männern im Alter zwischen 45 und 70 Jahren die jährliche digitale rektale Untersuchung und PSA-Bestimmung empfohlen, sofern die Lebenserwartung mehr als zehn Jahre beträgt . Bei familiärer Häufung liegt die Empfehlung des PSA-Screenings zwischen dem 40. und 45. Lebensjahr. Die Diagnosestellung im lokalisierten, organbegrenzten Stadium stellt die Voraussetzung für den Einsatz von Permanentimplantaten (Jod 125, Palladium 103) als Monotherapie dar.

Prinzip und Technik

Bei der permanenten interstitiellen Brachytherapie handelt es sich um eine Langzeitbestrahlung des Tumorgewebes durch winzige (0,8 x 4,5 mm, Abb. 1) radioaktive Strahlenquellen (entweder Jod 125 oder Palladium 103), die in Form von Seeds über Hohlnadeln permanent in das Prostatagewebe hoch präzise implantiert werden. Der Eingriff wird in Allgemeinnarkose in Steinschnittlage durchgeführt. Es handelt sich um ein minimal-invasives, organerhaltendes, aber doch hoch kuratives Verfahren, sodass sich eine rasch zunehmende, praktische Bedeutung bei der Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms in den vergangenen 15 bis 20 Jahren gezeigt hat.

Die interstitielle Brachytherapie der Prostata wurde bereits seit den Sechzigerjahren durchgeführt. Damals handelte es sich um eine retropubische Therapie nach Laparotomie, wobei nach einer gewissen Erfahrung die Limitation dieser Technik bei wirklich schlechten Ergebnissen offensichtlich war. In weiterer Folge wurde am Memorial Sloan Cancer Center in den späten 80er Jahren ein transperinealer Zugang für eine definitive Therapie des lokalisierten Prostatakarzinoms entwickelt. In den USA kam es in den vergangenen Jahren zu einem dramatischen Anstieg der Anzahl der Patienten, die eine interstitielle Brachytherapie der Prostata mit Permanent-Implantaten erhielten (Abb. 3). Der Eingriff wird zwar in Allgemeinanästhesie durchgeführt, ist jedoch aufgrund seiner geringen Invasivität und kaum vorhandener Rekonvaleszenz ebendort besonders attraktiv. Durch die PSA-Ära werden vor allem Prostatakarzinome auch bereits bei jüngeren Patienten diagnostiziert, wobei als Mittel der ersten Wahl bis dato die Radikal-Operation galt.

Es gibt zwar bislang für die permanente interstitielle Brachytherapie keine prospektiven, randomisierten Studien, jedoch basiert die Einschätzung des therapeutischen Nutzens im Vergleich zu anderen Therapieoptionen auf umfangreichen retrospektiven Kohortenstudien.

Diese retrospektiven Langzeitstudien an etwa 3.000 Patienten, die eine interstitielle Brachytherapie der Prostata mit Permanent-Implantaten erhielten, zeigten bei einem medianen Nachbeobachtungszeitraum zwischen 44 und 82 Monaten das hohe kurative Potential dieser Methode, vor allem bei niedrig bis intermediärem Risikoprofil.

Hierin fanden sich keine Wirksamkeitsunterschiede zwischen permanenter interstitieller Brachytherapie, externer Strahlentherapie und radikaler Prostatektomie im Hinblick auf PSA-rezidivfreies Überleben „bNED“ (biochemical no evidence of disease) bzw. im Hinblick auf das Gesamt- und krankheitsfreie Überleben der Patienten.

Das biochemisch rezidivfreie Überleben im Niedrig-Risiko Bereich betrug zwischen 91 und 97 Prozent und im Intermediären Risikobereich zwischen 80 und 96 Prozent (Tab. 1). Die Toxizitätsunterschiede der verschiedenen Therapien, besonders in Hinblick auf Potenz und Kontinenz , bei geringer Invasivität, sprechen jedoch bei richtiger Indikation durchaus für eine Permanentimplantation.

Die Technik

Der Patient wird in Steinschnittlage gelagert, der Eingriff meistens in Allgemeinnarkose durchgeführt. Aufgrund dieser minimal invasiven Methode sind nur geringe Dosen an Opiaten und Narkotika nötig, wodurch es zu einer minimalen Belastung des Gesamtorganismus kommt und diese Therapie auch für Patienten geeignet ist, die ein erhöhtes Narkoserisiko wie z. B. bei internen Begleiterkrankungen, haben. Die kleinen radioaktiven Metallstifte („Mini-Implantate“/“Seeds“) werden über Hohlnadeln transperineal unter Ultraschallkontrolle in die Prostata eingebracht (Abb.4a+4b). Die Seeds verbleiben permanent in der Prostata und geben ihre Strahlung der gewünschten Gesamtdosis über einen Zeitraum von etwa neun Monaten bei Jod 125 ab. Die Strahleneinwirkung kann somit fast zur Gänze ausschließlich auf das Tumor tragende Organ abgegeben werden und angrenzende Organe wie Harnblase und Rektum werden weitgehend geschont.

Aufgrund der minimalen Invasivität des Eingriffes ist postoperativ nur eine kurze Krankenhausaufenthaltsdauer vonnöten. Die meisten Patienten können am ersten postoperativen Tag nach Entfernung des Dauerkatheters und anschließender Spontanmiktion entlassen werden und können in der Regel ihr Alltagsleben sofort wieder aufnehmen. Vergleichend dazu betrug Österreichweit noch im Jahr 2003 die durchschnittliche Krankenhausaufenthaltsdauer nach radikaler Prostatektomie 13 Tage.

Donauspital

Diese Therapieoption wurde in der Behandlung des lokal begrenzten Prostatakarzinoms im Jahr 1999 im SMZ-Ost Donauspital eingeführt. Zwischen 7/99 und 4/09 wurden 355 Patienten behandelt. Die international guten Ergebnisse konnten nun mit den eigenen Erfahrungen bestätigt werden. Die Voraussetzung für diesen Erfolg ist eine strenge Indikationsstellung für die Seed-Implantation als Monotherapie (Tab. 2).

Vor jedem Eingriff findet ein ausgiebiges Gespräch über den Ablauf der Seed-Implantation statt. Es werden alle therapiebedingten Nebenwirkungen und Risiken, insbesondere auch Komplikationen, Inkontinenz, Impotenz und deren Wahrscheinlichkeit besprochen, wobei diese deutlich niedriger liegen als bei radikaler Prostatektomie und externer Radiatio. Ist der Patient für den Eingriff geeignet, wird eine Volumsvermessung der Prostata mittels transrektalem Ultraschall durchgeführt und die Größe der Prostata festgestellt. Danach richtet sich die Anzahl der zu implantierenden Seeds. Nach Einleiten der Narkose wird ein Harnkatheter gesetzt, mittels transrektalem Ultraschall eine schichtweise Bildaquisition der Prostata in transversalen Schichten durchgeführt und in einem Planungsrechner übertragen. Mittels einer speziellen Software wird die Position der Nadeln und ihrer Beladung berechnet. Die Auslastung der Prostata soll bei Jod 125–Patienten 145 Gy mit zwei bis drei Millimeter Abstand von der Prostatakapsel betragen. Besonderer Bedacht wird auf die Risiko-Organe Urethra, Harnblase und Rektumvorderwand gelegt. Die Ablage der Seeds geschah bis Anfang 2008 unter Durchleuchtungskontrolle. Seit Mai 2008 steht nun als technische Weiterentwicklung und Verfeinerung des Verfahrens ein neues Beladungssystem mit neuer Planungssoftware und Ultraschallgerät im Donauspital in Verwendung. Über eine spezielle digitale Verbindung des Planungssystems mit dem an einem Stepper befestigten Ultraschallgerät, kann nun eine sogenannte Real time-Planung stattfinden, sodass das Planungssystem jeweils über die Lage der abgelegten Seeds online informiert wird und entsprechend darauf eine Anpassung aller weiteren Seed-Applikationen erfolgen kann (Abb. 5, Abb. 6 a+b). Die Implantation und Ablage der Seeds findet nun unter alleiniger Ultraschallkontrolle statt. Die Strahlenbelastung durch die Durchleuchtung entfällt und wird dadurch insgesamt auf ein Minimum reduziert.

Ergebnisse

In einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 60 Monaten bei Pd-Patienten betrug der mediane PSA-Wert 0,06 ng/ml, nach 30 Monaten 0,12 ng/ml, bei Jod-Patienten im medianen nach 30 Monaten 0,2 ng/ml. Die Lokalkontrollrate betrug im gesamten Nachbeobachtungszeitraum 98 Prozent. Die PSA-Kontrollrate (biochemische Rezidivfreiheit) lag für Pd und Jod Patienten bei 88 Prozent, das tumorspezifische Überleben bei 97,8 Prozent, das Gesamtüberleben bei 90,1 Prozent (Abb. 8a+b).

Im seltenen Falle eines Rezidivs (Lokal oder Lymphknoten), stehen auch nach LDR-Brachytherapie noch Therapieoptionen mit speziellen Außenbestrahlungtechniken zur Verfügung. Der additive Effekt einer adjuvanten Hormontherapie wird hierbei oft ausgenützt.

Toxizität

Als häufigste Nebenwirkungen sind meist milde bis moderate, temporäre dysurische und irritative Miktionsbeschwerden zu nennen, höhergradige Nebenwirkungen sind ein seltenes Ereignis. Die Erhaltung der Potenz (bzw. Erhaltung des Niveaus der EF vor Therapie), war bei 50 Prozent der Pd 103-Patienten möglich.( Ponholzer et al 2004 BJU). Laut Literatur liegt der Potenzerhalt in einem Nachbeobachtungszeitraum zwischen drei und sechs Jahren bei etwa 60 bis 85 Prozent.

Zusammenfassung

Die Brachytherapie mit Permanentimplantaten ist ein einmaliger minimal invasiver Eingriff. Der Patient kann in der Regel am ersten postoperativen Tag entlassen werden. Das geringe chirurgische Risiko und die sehr seltenen chronischen Langzeitfolgen lassen postinterventionell eine gute Lebensqualität erwarten. Zur hohen Lokalkontrolle und der damit verbundenen hohen Heilungschance kommen die minimierten Nebenwirkungen als weiterer Vorteil dieser Methode. Während eine Harninkontinenz nach einer Radikaloperation noch bei etwa zehn Prozent der Patienten auftritt und das Risiko einer „erektilen Dysfunktion“ bis hin zur Impotenz nach einer Radikal-OP bei bis zu etwa 70 Prozent liegen kann, beträgt das Impotenz-Risiko nach einer Seed-Implantation nur noch rund 30 bis 50 Prozent. Das Risiko einer Belastungsinkontinenz ist bei dieser kurativen Tumortherapie sogar auf weniger als ein Prozent reduziert.

Die deutlich niedrigeren Impotenz- und Inkontinenzrisken als auch die minimale Invasivität , sind somit die Hauptargumente für Patienten, die sich für die LDR-Brachytherapie entscheiden,. Allerdings muss jeder Patient nach eingehender Beratung durch den Urologen und den Strahlentherapeuten die Entscheidung, welcher Therapieform er schließlich den Vorzug gibt, unter Berücksichtigung seiner körperlichen Verfassung und der persönlichen Umstände letztlich selbst treffen. Dabei sollte er sich genügend Zeit lassen und sich ausführlich über alle Therapiemöglichkeiten informieren können.

Die Permanentimplantation ist als Monotherapie des Prostatakarzinoms nur bei lokal begrenztem Tumor einzusetzen, doch kann sie auch bei aggressiveren Karzinomen kombiniert mit anderen Therapieformen wie zum Beispiel in Verbindung mit einer Hormontherapie (LHRH) und einer externen Bestrahlung bei bereits örtlich fortgeschrittenen und aggressiven Tumoren angewendet werden. Diese Kombination scheint vielversprechende Ergebnisse liefern zu können.

 

Literatur bei der Autorin

Tabelle 1 Langzeitergebnisse der LDR-Brachytherapie als Monotherapie - bNED
AutorPatientenzahlmed. Follow-up MonateRisikobNED (%)
Zelefsky (2007) 367 63 niedrig 96%
      Intermediär 89%
Blasko (2000) 403 58 niedrig 94%
      Intermediär 84%
      Intermediär 96%
Potters (2005) 869 82 niedrig 91%
      Intermediär 80 %
Stone (2005) 634 44 niedrig 98%
Tabelle 2 Einschlusskriterien im Donauspital
„low risk“„Intermediär risk“„High risk“ (nur in Ausnahmen)
PSA <= 10 ng/ml PSA >10-20ng/ml oder PSA > 10ng/ml und Gleason-Score = 7
Gleason-Score <7 Gleason-Score = 7 oder > 50 % positive Biopsien  
Prostatavolumen <= 50ml (eine neoadj. Hormontherapie zur Reduktion der Größe der Prostata kann erwogen werden) => MRT mit Endorectalspule (erMRT; Abb.7)  
< 50 % positive Biopsien => bei lokal begrenztem Tumor => Implantation möglich.  
Überblick
„take home message“
  • Die interstitielle Brachytherapie der Prostata mit Permanentimplantaten ist eine hoch kurative, nebenwirkungsarme und organerhaltende Alternative in der Behandlung des organbegrenzten Prostatakarzinoms .
  • Kontinenz und Potenz werden weitestgehend erhalten
  • Die Langzeitergebnisse sind der radikalen Prostatektomie jedenfalls gleichzusetzen.
  • Nutzen und Risiken der Brachytherapie sind auf der Grundlage von retrospektiven Kohortenstudien belegt.
  • Die Brachytherapie sollte als Therapieoption insbesondere beim lokal begrenzten Prostatakarzinom mit niedriger Risikogruppierung (T-Stadium, PSA-Wert, Gleason-Score) erwogen werden
  • Die Entscheidung sollte unter interdisziplinärer Indikationsstellung und Beratung des Patienten (Berücksichtigung der Patientenpräferenzen) getroffen werden. Nach eigenen Erfahrungen im Donauspital können die hervorragenden, international publizierten Daten bei richtiger Selektion der Patienten, gut reproduziert werden (Abb. 8).

R. Oismüller, R. Hawliczek 1 , Wiener Klinisches Magazin 5/2009

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