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Abb. 1: Ansprechraten in der GBG 26/BIG 03-05-Studie
 
Onkologie 28. September 2009

HER2-positives Mammakarzinom: Trastuzumab and beyond

Herbert Stöger, Graz

Kombinationen bewährter Substanzen & viel versprechende Newcomer

Die GBG 26/BIG 03-05-Studie prüfte die Sinnhaftigkeit einer Trastuzumab-Behandlung auch nach Progression unter einer Trastuzumab-haltigen Erstlinientherapie. Gegenüber Capecitabin alleine bewirkte die Zugabe von Trastuzumab eine signifikante Verbesserung des Ansprechens (Abb. 1) und der Zeit bis zur Progression (5,6 vs. 8,2 Monate). Auch bezüglich des Gesamtüberlebens fand sich ein positiver Trend (25,5 vs. 20,4 Monate).

Pertuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der die Dimerisierung von HER2 verhindert. Phase-II-Daten aus einem massiv vorbehandelten Kollektiv belegen gute Gesamtansprechraten (ORR) unter Trastuzumab plus Pertuzumab nach Progression unter Trastuzumab plus Chemotherapie (24,2 %). Die klinische Benefitrate (CBR) betrug 50 %.

 

Ein Teil des Studienkollektivs war nach der Progression nur mit Pertuzumab behandelt worden und wies bei Weitem ungünstigere Outcomes auf. Wenn diese Patientinnen jedoch nach neuerlicher Progression Trastuzumab plus Pertuzumab erhielten, konnte mit 27,3 % eine gute ORR erzielt werden. Selbst bei Versagen zweier Monotherapien ist die Kombination somit imstande, wieder eine Remission zu induzieren.

Chemo-Wirkung nur in der Tumorzelle

Einen interessanten Ansatz repräsentiert das Trastuzumab/Chemotherapie-Konjugat T-DM1. Das enthaltene Anti-Mi-krotubulin-Agens wird erst in der Tumorzelle freigesetzt, an die es mithilfe der HER2-gezielten Komponente bindet. Die Phase-II-Studie von Krop etablierte die Wirksamkeit von T-DM1 bei vorbehandelten Patientinnen mit unter Trastuzumab und/oder Lapatinib progredientem Mammakarzinom (ORR 25 %, CBR 34,8 %).

Dieser Effekt manifestierte sich fast nur bei Patientinnen mit zentral bestätigter HER2-Positivität. Auch der PI3K-Mutationsstatus und der PTEN-Status beeinflussten die Wirksamkeit, aufgrund der geringen Fallzahlen können diese Ergebnisse jedoch nur als Hypothesen-generierend angesehen werden.

Der Pan-Erb-Rezeptor-Tyrosinkinasehemmer Neratinib wurde in einer Phase-I/II-Studie in Kombination mit Trastuzumab getestet. Es resultierten eine beachtliche objektive Responserate von 28,6 % und eine CBR von 35,7 %. Die Toxizität erwies sich als ausgesprochen günstig.

Wie setzt man Biologicals richtig ein?

Zu den offenen Fragen im Zusammenhang mit der Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms zählen unter anderem die Prädiktion des Ansprechens auf HER2-Agenzien sowie methodische Überlegungen. Wichtig wäre eine Zusammenarbeit innerhalb verschiedener großer Studien.

 

Der richtige Einsatz von Kombinationen steht im Vordergrund, da die Überlegenheit von Multidrug-Anti-HER2-Therapien gegenüber Einzelsubstanzen nachgewiesen werden konnte. Neben der Entwicklung neuer Agenzien ist ein besseres Verständnis der Biologie notwendig (Marker für Ansprechen und Resistenz, Identifikation essenzieller Pathways).

Redaktion: Dr. Judith Moser
Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Herbert Stöger
Klinische Abteilung für Onkologie
Univ.-Klinik für Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15
8036 Graz
Fax: ++43/316/385-4167
E-Mail:
  • Herr Doctor Nabil Deeb, 29.09.2010 um 23:57:

    „PersonalisierteTherapie beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) & Mammakarzinom in unserer Wissensgesellschaft !!!


    Personalized therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC) & breast cancer in our knowledge society !!!



    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Registered Doctors'Association
    53140 Bonn / GERMANY



    Personalisierte Krebsmedizin in der Wissensgesellschaft :-

    Das Proteom ist die Gesamtheit aller Proteine, die in einem biologischen System zu einem bestimmten Zeitpunkt anzutreffen sind. In einer einzigen Zelle können mehr als 100.000 verschiedene Proteine in höchst unterschiedlichen Mengen vorhanden sein. Während das Genom, also die in der DNA festgelegte Erbinformation, zeitlebens gleich bleibt, gibt das Proteom den jeweils aktuellen Zustand eines biologischen Systems wieder. Darauf beruht die Hoffnung der Proteomik, durch die Suche nach Veränderungen in der Proteinzusammensetzung, beispielsweise vor und nach Verabreichung eines Medikaments, die Chancen der medizinischen Behandlung zu verbessern. Biomarker sind charakteristische Muster bestimmter Moleküle, die spezifische biologische Vorgänge anzeigen. Sie können darüber Auskunft geben, ob ein Patient auf eine Behandlung anspricht.

    Krebs hat molekulare Ursachen. Zufällige Mutationen in irgendeiner Körperzelle führen dazu, dass Wachstumssignale verstärkt, Reparatur- oder Schutzsysteme ausgeschaltet werden. Erst wenn mehrere dieser Erbgut-Veränderungen ungünstig zusammentreffen, entsteht Krebs. Da es immens viele mögliche Kombinationen von Genfehlern gibt, die zu einem ähnlichen Ergebnis führen können, ist jeder Tumor einmalig. Hinzu kommt, dass die ererbte genetische Grundausstattung des Patienten ebenfalls eine Rolle spielt. Es erscheint daher logisch, Krebserkrankungen zunächst molekular zu analysieren, um sie anschließend individuell behandeln zu können.

    In der personalisierten Medizin werden Erkenntnisse aus der Molekularbiologie, der Diagnostik und der Therapie verknüpft. Dabei werden durch so genannte Biomarker Patientengruppen identifiziert, die auf eine bestimmte Therapie ansprechen, bei denen sie ohne Erfolg bleibt oder bei denen mit schweren Nebenwirkungen zu rechnen ist. Als Beispiele für die personalisierte Medizin wurden neue Behandlungsformen bei Krebs, AIDS und Rheuma genannt.

    Grundsätzlich erfuhr die Suche nach Biomarkern in jüngster Zeit durch die Anwendung sogenannter Hochdurchsatzverfahren einen enormen Aufschwung. Abhängig von den molekularen Zielstrukturen kann die Suche nach krankheitsspezifischen Biomarkern auf folgenden molekularen Ebenen erfolgen:
    • dem Genom (Suche nach Gen-Polymorphismen, SNP‘s)
    • dem Transkriptom (die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle oder einem Gewebe hergestellten Boten-RNA-Moleküle)
    • dem Proteom (die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle oder einem Gewebe synthetisierten Proteine) .

    Auch wenn durch diese Strategie potenzielle Einzelmoleküle als Biomarker identifiziert werden können, so hat die Erfahrung gezeigt, dass gerade für die multifaktoriellen Erkrankungen wie Rheuma oder Krebs erst bestimmte Muster von mehreren pathologisch veränderten Molekülen in der Lage sind, klinisch sehr ähnliche Erkrankungen auf molekularer Ebene zu unterscheiden. Daher spricht man auch vom sogenannten Biomarker-Profiling.

    Schädigungen der DNA-Sequenz verursachen nach neuen Erkenntnissen nur etwa die Hälfte aller Krebserkrankungen. Genauso wichtig – und erheblich schlechter verstanden – sind die epigenetischen Ursachen von Krebs, bei denen die Steuerung des Erbguts dauerhaft gestört ist.

    Die Chromosomen bestehen aus DNA neben etwa fünfzig Prozent aus Proteinen. Diese Proteine sind DNA-Verpackungsmaterial , steuern gezielt die Aktivierung und Deaktivierung von Genen , und sie ermöglichen den ca. 100 Billionen Zellen des Menschen, ihre spezifische Formen und Funktionen einzunehmen, obwohl diese Zellen ein- und dieselbe DNA-Sequenz enthalten .

    Wie die meisten komplexen Systeme ist auch die Regulation der Gen-Aktivität durch die Proteinverpackung der DNA anfällig für Fehler. Zwar können die meisten Schäden erfolgreich repariert werden, aber manchmal gerät die Gen-Regulation einer Zelle endgültig außer Kontrolle und die Zelle verwandelt sich in eine Krebszelle. Derartige Veränderungen am Erbgut sind genauso wichtig für die Krebsentstehung wie die allgemein bekannten DNA-Mutationen, obwohl die DNA-Sequenz dabei selbst keinen Schaden nimmt . Zur Abgrenzung spricht man von epigenetischen Modifikationen , im Gegensatz zu genetischen Veränderungen, bei denen die DNA-Sequenz verändert wird.

    Die fundamentalen Errungenschaften der modernen Genomforschung, die technischen Fortschritte auf dem Gebiet der Molekularbiologie und Biochemie, verbesserte Diagnosemethoden und die neuen Techniken der Medikamentenentwicklung gegen Krebszellen ermöglichen die Entwicklung einer maßgeschneiderten, personalisierten Krebsbehandlung. Entscheidend ist dafür die Entdeckung von molekularen „Fehlschaltungen“ in Krebszellen, die durch geeignete Diagnoseverfahren entdeckt und durch Medikamente mit molekular gezielter Wirkung korrigiert werden können.

    Große internationale Studien bestätigen den Erfolg personalisierter Therapiekonzepte in der Krebsmedizin. So konnten bei Patienten mit Lymphdrüsenkrebs, Myelom, Brust-, Prostata- oder Darmkrebs in den letzten Jahren mit maßgeschneiderten, personalisierten Krebstherapien das therapeutische Ansprechen und das Überleben von Tumorpatienten signifikant gesteigert werden. Diese Erfolge haben inzwischen zu einer breiten Anwendung dieser neuen Krebstherapeutika geführt .

    Die Krebs-Epigenetik beschäftigt sich mit molekularbiologischen Veränderungen, die zu einer dauerhaften Störung der Gen-Regulation bei gleichzeitig intakter DNA-Sequenz führen. Insbesondere handelt es sich dabei um Veränderungen an den Proteinen, die die DNA verpacken und organisieren. Von einem besseren Verständnis dieser Mechanismen erhofft man sich neue Möglichkeiten zur Krebs-Früherkennung, zur Krebsdiagnose und zur Krebsbehandlung.

    Die Entwicklung von molekular zielsicheren Krebstherapeutika eröffnet vielen Krebspatienten die Chance auf eine besser wirksame Behandlung mit geringeren Nebenwirkungen im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie und besseren Überlebenschancen. Zu diesen modernen Krebsmedikamenten zählen Immunstoffe (Antikörper) wie Herceptin®, Erbitux®, Mabthera®, MabCampath® oder Avastin® und neue Krebsmedikamente wie Glivec®, Tarceva®, Iressa®, Nexavar®, Sutent® oder Afinitor®. Der Einsatz dieser Medikamente erfolgt entsprechend den individuellen biologischen Kennzeichen einer Krebserkrankung und erfordert in der Regel eine aufwändige Krebsdiagnostik und viel Erfahrung von seiten des behandelnden Krebsspezialisten im Umgang mit diesen Medikamenten.


    Personalized therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC) & breast cancer in our knowledge society !!!

    Traitement personnalisé pour le cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et le cancer du sein dans notre société de la connaissance !!!

    PersonalisierteTherapie i icke-smacellig lungcancer (NSCLC) och bröstcancer i vart kunskapssamhälle!!!


    Literatur :-

    1.- Roloff, T.C. and U.A. Nuber Chromatin, epigenetics and stem cells. European Journal of Cell Biology 84, 123-35 (2005 ) ;

    2. - Arney, K.L. and A.G. Fisher , Epigenetic aspects of differentiation. Journal of Cell Science 117, 4355-63 (2004). ;

    3. - Feinberg, A.P., R. Ohlsson and S. Henikoff, S. .The epigenetic progenitor origin of human cancer.; National Review of Genetics 7, 21-33 (2006).:

    4. Rest der Literatur beim Verfasser .


    Mit freundlichen kollegialen Grüßen

    Ihr

    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Ärzteverein e.V.
    Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
    Department of Medical Research
    Département de la recherche médicale
    P.O. Box 20 10 53
    53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

    &

    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Ärzteverein e.V.
    Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
    Department of Medical Research
    Département de la recherche médicale
    P.O. Box 10 01 35
    53439 Bad Neuenahr / GERMANY

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