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Abb. 1: Design der Studie von Hitt et al. [1]

Abb. 2: Ergebnisse der Studie von Hitt et al. [1]

 
Onkologie 28. September 2009

Induktions-Chemotherapie Head and Neck

Eindrucksvolle Ergebnisse leider von Nebenwirkungen überschattet

Aus der Sicht der HNO-Tumoren war die Präsentation der spanischen Studiengruppe um Hitt R. et al. mit dem Titel „Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin/5-FU or docetaxel/cisplatin/5-FU (DCF) followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer“ (Abstrakt No. 6009) der wichtigste und interessanteste Beitrag und zählte auch zu den „Best of ASCO 2009“ [1].

Ziele der Studie

Die Rationale für diese Studie basierte auf

  1. den hohen Ansprechraten von 60–80 %, die mit Hilfe einer Induktionschemotherapie (ICT) erzielt werden können,
  2. der Reduktion von Fernmetastasen in vorangegangen randomisierten Studien sowie
  3. auf der Tatsache, dass bislang die ICT nach dem DCF-Schema gefolgt von einer konkomitanten Radiochemotherapie (RCT) noch nicht mit einer primären RCT verglichen wurde. Diese Frage wurde nun von Hitt et al. erstmals im Rahmen einer randomisierten, 3-armigen Phase-III-Studie untersucht.

Studiendesign

Insgesamt 439 Patienten mit inoperablen Tumoren des Oro-, Hypopharynx, Larynx oder der Mundhöhle wurde in einen der 3 Studienarme randomisiert und erhielten entweder (Arm 1) eine RCT (mit Cisplatin 100 mg/m2, Tag 1, 22, 43) oder (Arm 2) 3 Zyklen Cisplatin + 5-Fluorouracil (PF) gefolgt von einer RCT oder (Arm 3) 3 Zyklen DCF gefolgt von einer RCT (Abb. 1).

 

Der primäre Studienendpunkt war die TTF (time to treatment failure), welche durch die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression, eines Rezidives, einer Operation, des Zurückziehen des Einverständnisses zur Studienteilnahme durch den Patienten, Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Nichterreichen einer kompletten Remission nach Therapie definiert war. Sekundäre Endpunkte inkludierten lokoregionäre Kontrolle, Gesamtüberleben und Verträglichkeit der Therapie.

Ergebnisse

Die sequenzielle Therapie (ICT gefolgt von RCT) führte zu einer signifikanten Verlängerung der TTF im Vergleich zur RCT (12,5 Monate versus 5,0 Monate, HR 0,57; p < 0,0001, Abb. 2).

Auch die lokoregionäre Kontrolle war im sequenziellen Therapiearm signifikant höher (61,5 % versus 44,5 %, p = 0,002). Das mediane Gesamtüberleben war 37 Monate im ICT+RCT-Arm und 27 Monate im RCT-Arm (HR 0,85). Die häufigsten gravierenden Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) waren Stomatitis (44 % für ICT+RCT versus 31 % für RCT) und die febrile Neutropenie (10 % für ICT+RCT versus 1 % für RCT). Die Konklusion der Autoren war, dass die Ergebnisse der vorliegenden Studie zu einer Änderung des Goldstandards führen könnte und die Induktionschemotherapie gefolgt von RCT die neue Standardtherapie bei lokal-inoperablen Tumoren ist.

Kontra (Univ.-Doz. Dr. Michael Fridrik)

Patienten mit lokal inoperablen Tumoren wurden in einen von drei Behandlungsarmen randomisiert: Im Standardarm erhielten die Patienten eine RCT, in den beiden anderen Gruppen erhielten die Patienten vor der RCT drei Kurse mit Cisplatin, Fluorouracil ± Docetaxel. Das Ergebnis war eindrucksvoll: In den beiden Armen mit einer Induktionschemotherapie vor der definitiven Chemoradiotherapie wurde das Überleben um 7,5 Monate von 5 auf 12,5 Monate im Vergleich zu alleinigen Chemoradiotherapie verlängert.

Einige Fragen bleiben offen: In der Auswertung wurden in den Armen mit der ICT mehr als ein Drittel der Patienten nicht berücksichtigt. Die Erklärung scheint in der Tatsache zu liegen, dass viele Patienten aufgrund von gravierenden Nebenwirkungen bereits nach dem ersten Therapiezyklus aus der Studie ausschieden und so definitionsgemäß nicht evaluierbar waren. Die Toxizität und die therapiebedingten Todesfälle waren in den Armen mit der Induktionschemotherapie doppelt so hoch wie im Kontrollarm. Nach einer Interim-Analyse wurde aufgrund der hohen Rate schwerwiegender febriler Komplikationen die routinemäßige Applikation von G-CSF per Amendement beschlossen. Offensichtlich wurde auch die Anzahl der einzuschließenden Patienten erhöht (von 386 im Jahr 2000 auf 438 im Jahr 2009), wobei im Kontrollarm nur 128 Patienten aber in den beiden Gruppen mit ICT 155 bzw. 156 Patienten behandelt wurden.

Unverständlich scheint auch, dass in dieser Studie im Gegensatz zu allen anderen Berichten keine gastrointestinalen Nebenwirkungen und keine Nephrotoxizität beobachtet wurden. Weiters gab es in den beiden Armen mit der ICT im Gegensatz zu allen bislang publizierten Studien und auch konträr zur früheren Präsentation derselben Studie (im Jahr 2006) keinen Unterschied zwischen PF und DCF. In der Präsentation wurden die Ergebnisse der beiden ICT-Gruppen zusammengefasst und dem Kontrollarm gegenüber gestellt (Abb. 2). Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass eine Induktionschemotherapie außerhalb von Studien erst eingesetzt werden sollte, wenn diese Daten als Vollpublikation vorliegen und eine weitere Studie die Ergebnisse bestätigt.

Pro (Univ.-Prof. Dr. Gabriela Kornek)

Die eindrucksvollen Remissionsraten von bis zu 80 % in den Studien von Vermorken et al. und Posner et al. und in einer weiteren Studie der GORTEC (Tab. 1) ließen vermuten, dass die ICT auch bei lokal-inoperablen Tumoren zu einer entscheidenden Verbesserung der Behandlungsergebnisse führen könnte [2-4]. Bislang lag jedoch lediglich eine einzige randomisierte Studie vor, welche den Goldstandard – die primäre RCT – mit einer ICT verglichen hatte (Forastiere et al). [5] In dieser Studie war die primäre RCT der sequenziellen Therapie (ICT > RT) überlegen. Allerdings erhielten die Patienten in dieser Studie noch die „alte“ ICT nach dem PF-Schema und im Anschluss eine alleinige RT, eine aus heutiger Sicht nicht adäquate Therapie. Die vorliegende Studie ist daher die erste randomisierte Phase-III-Studie, die den Goldstandard (RCT [6]) mit einer sequenziellen Therapie (ICT gefolgt von RCT) verglichen hat. Entsprechend groß war das Echo, und die Präsentation zählt zweifelsohne zu den Highlights des diesjährigen ASCO-Meetings.

Trotz der berechtigten Kritik an der Durchführung der Studie (Aufstockung der Patientenzahl nach Interim-Analyse, inkomplette Präsentation der Nebenwirkungen, keine Angaben über die fehlenden Patienten in der Berechnung der Effektivität) sind diese Ergebnisse richtungsweisend. Eine beinahe Verdreifachung der TTF und die Verlängerung der TTP (time to progression) um 10 Monate in einem Patientenkollektiv mit beinahe ausschließlich T4-Tumoren (76–80 %) sind beeindruckend.

Vergleicht man die Ergebnisse mit den Daten der TAX 323 (Vermorken et al. [3]), zeigt sich ein deutlich besseres medianes Überleben von 37,1 Monate für die Hitt-Studie (nur 18,4 Monaten in der TAX 323), was die Bedeutung der kombinierten RCT im Anschluss an die ICT unterstreicht. In der TAX 324 (Posner et al.) war das mediane Überleben noch länger (71 Monate), allerdings hatten 66 % der Patienten resektable Tumoren und erhielten nach 3 Zyklen DCF eine RCT [7].

Die vorläufige Präsentation gibt leider noch keine Auskunft über das Ansprechen in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation (bei T4-Larynxkarzinome ist ein adäquates Ansprechen eher selten) und die Anzahl HPV-positiver Patienten. Kann die ICT (gefolgt von RCT) aufgrund der vorliegenden Daten als Standardtherapie empfohlen werden? Die Präsentation von Hitt et al. hat natürlich noch nicht alle Fragen beantwortet und für einen Evidenzgrad 1a ist auch noch eine weitere randomisierte Studie erforderlich.

Induktionschemotherapie als besonders wirkungsvolles Werkzeug einsetzbar

In Zusammenschau der Publikationen von Vermorken et al, Posner et al., der GORTEC und nun von Hitt et al. besteht aber ausreichend Evidenz, um die ICT gefolgt von RCT als eine – von zwei – Standardoptionen anzusehen [1-4, 6]. Aufgrund der hohen Rate schwerwiegender Nebenwirkungen ist die Durchführung der ICT mit DCF jedoch nur bei Patienten mit adäquatem Allgemein- und Ernährungszustand, normaler Nieren- und ausreichender Leberfunktion sowie sehr guter Compliance möglich und erfordert den routinemäßigen Einsatz von Antibiotika, Antimykotika und G-CSF.

Patienten mit gutem Allgemeinzustand und lokal fortgeschrittenen Tumoren, insbesondere wenn eine rasche Tumorverkleinerung erforderlich ist, sind klassische Kandidaten für eine ICT. Erste Studien zeigen [7], dass möglicherweise Patienten mit HPV-positiven Tumoren von einer ICT besonders profitieren dürften, wobei hier noch keine Daten aus randomisierten Studien vorliegen, die es noch abzuwarten gilt.

Literatur

 

1. Hitt R, Grau JJ, Lopez-Pousa A et al (2009) Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin/5-FU or docetaxel/cisplatin/5-FU (DCF) followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 27 (Suppl): Abstract # 6009

2. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR et al (2007) Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 357: 1705-1715

3. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C et al (2007) Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 357: 1695-1704

4. Calais G, Pointreau Y, Alfonsi M (2006) Randomized phase III trial comparing induction chemotherapy using cisplatin (P) fluorouracil (F) with or without docetaxel (T) for organ preservation in hypopharynx and larynx cancer. Preliminary results of GORTEC 2000-01. J Clin Oncol 24 (Suppl): Abstract # 5506)

5. Forastiere AA et al (2003) Long term results of Intergroup RTOG91-11: a phase III trial to preserve the larynx – induction cisplatin/5-FU and radiation therapy vs. concurrent cisplatin and radiation therapy vs. radiation therapy. N Engl J Med 349: 2091-2098

6. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al (2000) Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 18; 355: 949-955

7. Fakhry C, Westra WH, Li S et al (2008) Improved survival of patients with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial. J Nat Cancer Inst 100: 261-269

Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Gabriela Kornek
Klinische Abteilung für Onkologie
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien
Fax: ++43/1/40 400-4451
E-Mail:
Zur Person
Prim. Univ.-Doz. Dr. Michael A. Fridrik
Abteilung für Innere Medizin 3
Zentrum für Hämatologie und medizinische Onkologie
Allgemeines Krankenhaus Linz
Krankenhausstraße 9
4021 Linz
Fax:++43/732/7806-1940
E-Mail:
Tabelle 1 Ergenisse der Studie von Hitt et al. [1]    
AutorTumorZahlCR/PR %
TCF
CR/PR %
CF
p-Wert
(pro DCF)
Überleben
(pro TCF)
Vermorken [3]
(Tax 323)
inoperabel 358 68 54 .007 0.007
18.8 vs. 14.5 Mo
Posner [2]
(Tax 324)
III-IV 501 72 64 .007 0.006
71 vs. 31 Mo
Forastiere,
Calais
GORTEC [4]
Larynx
resektabel
205 82 60 .0013 n.e.

Michael Fridrik, Linz und Gabriela Kornek, Wien, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 10/2009

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