zur Navigation zum Inhalt
 
Onkologie 1. Oktober 2009

Neue Entwicklungen bei Myelodysplastischen Syndromen

Verbesserte Hämatopoiese und verlängertes Gesamtüberleben mit zielgerichteter Therapie

Myelodysplastische Syndrome (MDS) umfassen eine heterogene Gruppe klonaler Stammzellerkrankungen, gekennzeichnet durch ineffiziente Hämatopoiese sowie typische Dysplasiezeichen, in deren Folge periphere Zytopenien auftreten und das Risiko eines Übergangs in eine akute myeloische Leukämie (AML) besteht. Die vergangenen Jahre erbrachten viele Fortschritte in der Aufklärung pathophysiologischer Prozesse dieser Erkrankungen, nunmehr erfolgt die Umsetzung mittels neuer zielgerichteter Therapiekonzepte: Diese erlauben auch, den Fokus der Therapie von einer reinen Symptomenkontrolle zu einer Verbesserung der Hämatopoiese durch Beeinflussung kausaler Mechanismen zu verschieben, wodurch auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens zumindest für einen Teil der Patienten möglich wird.

Der vorliegende Beitrag versucht, diese Entwicklungen, die in rezente Publikationen und Neuzulassungen von Medikamenten gemündet haben, sowie auf Kongressen der vergangenen Monate (ASH, EHA, MDS Symposium Patras) präsentiert und diskutiert wurden, zusammenzufassen.

Pathophysiologie

Neue Modelle/Erkenntnisse – neue Methoden

Die Heterogenität der MDS Erkrankungen hat immer schon die Entwicklung neuer pathophysiologischer Konzepte erschwert, da meist mehrere und unterschiedliche Prozesse gleichzeitig ablaufen. Von Interesse sind hierbei genetische Veränderungen, die sowohl bei MDS aber auch bei AML vorkommen können. Die Regulation dieser Gene könnte einen Hinweis dafür geben, warum bei Vorliegen gleicher Genveränderungen eine unterschiedliche Dynamik der Erkrankungen besteht. Vermutet werden kann eine stufenartige Pathogenese als Erklärung der Sequenz MDS – AML. So konnte gezeigt werden, dass z. B. die BMI-1 Expression bei MDS mit der prognostischen Gruppe korreliert. In Zellen mit leukämietypischer AML1 Punktmutation vermittelt BMI-1 in einem weiteren Schritt zusätzlich proliferatives Potential. Von Interesse über MDS hinaus ist die Entdeckung der Rolle von TET2: In einem Pilotprojekt wurden bei MDS und AML mit del(4)(q), sowie myeloproliferativen Neoplasien (MPN) mit JAK2 Mutation TET2 Veränderungen nachgewiesen, ein anschließendes Screening fand diese bei 15/81 MDS, 24/198 MPN, 5/21 AML. Zwar ist die Funktion dieses Gens derzeit noch unbekannt, die Veränderung dürfte allerdings nicht per se zu einem malignen Phänotyp führen, erst zusätzliche (auch spezifischere) wie z. B. JAK2 führen zur Erkrankung bzw. deren Progression.

Die Rolle epigenetischer Veränderungen in der Pathogenese des MDS ist seit längerem bekannt und hat (siehe unten) bereits zur Einführung spezifischer Therapien geführt. Neue molekulare Techniken wie DNA Methylation Arrays sind nun verfügbar, um epigenetische Prozesse bei Patienten mit und ohne Therapie zu beobachten, und die Erkenntnisse in die Therapieoptimierung einfließen zu lassen. Interessanterweise ist ein Verwandter des oben erwähnten TET2 Proteins – TET1 als DNA methylierendes Enzym aktiv.

Insgesamt werden die „High-throughput Genomic Techniques“, die in einem Bruchteil des bisherigen Zeitaufwands eine Vielzahl genetischer Veränderungen gleichzeitig erfassen können, viele neue pathophysiologische Erkenntnisse ermöglichen, dadurch die Diagnostik revolutionieren und hoffentlich in Zukunft maßgeschneiderte Therapien für individuelle Patienten ermöglichen.

Diagnostik – Patienten Assessment

WHO Klassifikation – Update 2008:

Zweck der MDS Klassifikationen ist es, sinnvolle Krankheitsentitäten zu etablieren, die pathophysiologische Gemeinsamkeiten haben, von prognostischer Bedeutung sind und idealerweise auch therapeutische Implikationen haben. Während die erste Klassifikation der FAB Gruppe noch rein auf morphologischen Kriterien beruhte, gewinnen zunehmend auch zytogenetische oder molekulare Aspekte an Bedeutung. Das 2008 publizierte Update der WHO Klassifikation hämatologischer Neoplasien (Tab. 1) umfasste naturgemäß auch in den Kapiteln MDS und MDS/MPN einige Änderungen: Obwohl es manchmal schwierig ist, MDS von reaktiven Blutbildveränderungen abzugrenzen und ein Marker, der MDS eindeutig als solches identifiziert, weiterhin fehlt, sind die minimal diagnostischen Kriterien (insbesondere der Prozentsatz dysplastisch veränderter Zellen) unverändert geblieben. ICUS und IDUS, idiopathische Zytopenie bzw Dysplasie unklarer Signifikanz, können zwar beschrieben werden, stellen aber keine MDS Vorstufen dar, und sollen regelmäßig reevaluiert werden. Andererseits kann aber die Diagnose „präsumptives MDS“ bei Vorliegen spezifischer zytogenetischer Aberrationen ohne Erfüllung aller morphologischer Kriterien gestellt werden.

Zur Vermeidung eines hohen Anteils an unklassifizierbaren MDS wurden neue Entitäten mit unilineärer Dysplasie abgesehen von der refraktären Anämie etabliert: Nunmehr ist die Diagnose einer refraktären Neutropenie, refraktären Thrombozytopenie sowie der refraktären Zytopenie mit Einliniendysplasie ebenfalls möglich. Da sich kein prognostischer Unterschied ergibt, werden die refraktäre Zytopenie mit Mehrliniendysplasie mit und ohne Ringsiderblasten RCMD/RCMD-RS in einer Kategorie zusammengefasst. Schließlich wird bei Vorliegen von zwei bis vier Prozent Blasten im peripheren Blut auch bei weniger als fünf Prozent Blasten im Knochenmark als RAEB I klassifiziert. In der Gruppe MDS/MPN (Tab. 2) wurde die CMML neu definiert, die Variante mit Eosinophilie und PDGFR Mutation in eine eigene Gruppe der Neoplasien mit PDGFR oder FGFR Veränderungen gestellt, sowie die Overlap Syndrome genauer charakterisiert. Die RARS-T bleibt „provisional entity“. Die Tatsache, dass vermehrte Fibrose in jedem Stadium eine schlechtere Prognose bedingt, führte zu keiner Anerkennung als Entität soll jedoch in der Befundung erwähnt werden.

Insgesamt verlor die Morphologie ihre alleinige Stellung in der Klassifikation, allerdings ist hier in Zukunft eine weitere Entwicklung unter Einschluss weiterer Parameter, und damit weitere Updates der WHO Klassifikation zu erwarten. Diskutiert wird unter anderem die Bedeutung der FACS Analyse bei MDS sowohl in Diagnostik, als auch als Prognosefaktor und im Verlauf. Hier ist aber die Entwicklung einer Standardisierung der Methodik abzuwarten, wie sie unter der Ägide des European Leukemia Net derzeit durchgeführt wird.

Die vorliegende Fassung der WHO Klassifikation beruht zwar zum Teil auf Evidenz basierten Daten, zum Teil wurden neue Entitäten bereits evaluiert und in Abstractform präsentiert, die Gesamtevaluierung – idealerweise prospektiv – ist zum derzeitigen Zeitpunkt allerdings noch offen. Zukünftige neue Daten und Erkenntnisse werden sicher zu weiteren Revisionen der Klassifikationen führen.

Prognosefaktoren

Da die Klassifikationen nur beschränkt prognostische Information beinhalten, ist zur Patientenevaluierung die Bestimmung zusätzlicher Prognosefaktoren erforderlich. Gold- Standard war hierzu der 1997 publizierte IPSS. Nicht zuletzt durch die Arbeiten der deutsch-österreichischen MDS Prognosegruppe sind Verbesserungsansätze durch das Einbringen neuer Prognosefaktoren oder eine neue Gewichtung bereits bekannter Faktoren in der jüngeren Zeit publiziert worden (Tab. 3). Insbesondere die Zytogenetik konnte durch Einbringen seltener Aberrationen und Neubewertung von Risikogruppen Verbesserungen einbringen. Das Zusammenführen verschiedener Datensätze führt hier zu einem verbesserten Score, German Austrian Cytogenetics Scoring System (GACSS): 22 Subgruppen mit unterschiedlicher prognostischer Bedeutung können identifiziert und in vier Prognosegruppen zusammengefasst werden. Diese sind statistisch validiert, prognostische Daten sind nunmehr für fast alle Einzelentitäten sowie für Doppelkombination verfügbar.

Einen anderen Ansatz stellt der Einfluss der Transfusionsbedürftigkeit als subjektiver Parameter dar, der von der Pavia Gruppe beschrieben und in ein auf der WHO Klassifikation von 1999 basierendes Scoring System (WPSS) integriert wurde. Letztlich stehen auf Grund der in den vergangenen Jahren erarbeiteten Daten die Bausteine zur Verfügung, die mittels einer weltweiten multizentrischen Anstrengung unter Einschluss möglichst vieler Patientendaten zu einem definitiven Prognoseinstrument führen könnten.

Für die tägliche Praxis ist allerdings zu beachten, dass die Stratifizierung in klinischen Studien, die bisher Therapiemöglichkeiten für MDS Patienten etabliert haben, auf der Basis des IPSS erfolgt ist. Daher ist dieser für Therapieentscheidungen weiterhin zu beachten, andere Parameter sollten aber ebenfalls evaluiert werden.

Die Prognose ist jedoch nicht nur von krankheitsspezifischen Faktoren abhängig, sondern auch von patientenspezifischen Faktoren. Das hohe mediane Alter bei Diagnosestellung, mögliche aggressive Therapien wie die Stammzelltransplantation aber auch die Entwicklung von neuen Therapieoptionen, die ebenfalls mit Toxizitäten verbunden sein können, bedingen die Evaluierung der Ressourcen des Patienten. Komorbiditätsanalysen wie sie in anderen Bereichen schon erfolgt sind, werden bei MDS untersucht. Instrumente wie der HSCTI, der das Risiko bei Transplantation berechnen soll, wurden auch für MDS angewendet und als zwar geeignet aber verbesserungswürdig befunden. Sinnvoller ist sicher die Entwicklung MDS spezifischer Instrumente, wie sie unter anderem von der Pavia Gruppe vorgeschlagen wurden, aber weiterer Validierung bedürfen. Insbesondere die Gewichtung einzelner Komorbiditäten ist in Hinblick auf spezifische MDS Therapien sicher unterschiedlich zu erfassen.

Therapie

Eisenchelation

Der Eisenstoffwechsel hat bei MDS in jüngerer Zeit zunehmend Beachtung gefunden. Einerseits konnten pathophysiologische Zusammenhänge aufgeklärt werden, die Rolle der Transfusionsabhängigkeit für die Prognose wurde etabliert (siehe oben WPSS), sowie die prognostische Bedeutung der Eisenüberladung nicht zuletzt durch die am ASH präsentierten Daten der spanischen Arbeitsgruppe bestätigt. Andererseits steht mit Deferasirox nunmehr ein oraler Eisenchelator zur Verfügung, der eine therapeutische Intervention ermöglicht (die bisherige Therapie mit Desferoxamin war für die meisten MDS Patienten vor allem wegen Komorbiditäten nicht in Frage gekommen). Die am ASH 2008 präsentierte EPIC Studie stellt die bisher größte prospektive Chelationsstudie dar, für die MDS Substudie wurden 341 Patienten rekrutiert, bezeichnenderweise hatten von diesen trotz hoher initialer Eisenbelastung 48 Prozent keine Chelationsvortherapie. Die Studie bestätigte die guten Ergebnisse der Zulassungsstudie und zeigte, dass bei patientenorientierter Dosisanpassung entsprechend Ausgangswert, Transfusionsbelastung, Ferritinverlauf und Toxizität trotz relativ niedriger Deferasiroxdosis (im Vergleich etwa zu Thalassämien) eine effektive Reduktion der Ferritinwerte sowie eine Normalisierung der toxischen labilen Plasma Eisen (LPI) Spiegel bei generell guter Verträglichkeit der Substanz möglich ist. Da Ferritin, Herz bzw. Lebereisengehalt mittels MRI oder LPI nur Surrogatparameter darstellen, wird die Indikationsstellung zur Eisenchelationstherapie weiterhin zum Teil kontrovers diskutiert. Retrospektive und zum Teil prospektive Daten geben Hinweise auf einen Überlebensvorteil unter Chelationstherapie bei Vorliegen einer Eisenüberladung, überraschenderweise auch Hinweise, dass unter Eisenüberladung ein rascherer Progress zur AML erfolgen kann. Als Mechanismus wird die Bildung von freien Radikalen/reaktivem Sauerstoff (ROS) bei Vorliegen von LPI diskutiert. Um diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer Chelationstherapie profitieren können, wurde inzwischen eine Vielzahl von nationalen und internationalen Guidelines herausgegeben, die sich im Wesentlichen nicht widersprechen. Patienten mit Niedrigrisko MDS (und entsprechender Lebenserwartung) mit Eisenüberladung und/oder Transfusionslast sollten cheliert werden, aber auch Transplantkandidaten.

Einige Guidelines, darunter auch die österreichischen, betonen die Wichtigkeit der Prophylaxe der Eisenüberladung, d. h. MDS Patienten sollten nach primärer Diagnosestellung bezüglich möglicher kausaler MDS Therapien, die Transfusionen vermeiden lassen, evaluiert werden.

Zytokine

Erythropoiese stimulierende Agentien (ESAs)

Die nordische MDS Gruppe hatte eine Vorreiterrolle in der Etablierung von ESAs für die MDS Therapie. Von dieser stammen daher auch die Algorithmen zur Vorhersage eines möglichen Ansprechens auf eine ESA Therapie. Eine Weiterentwicklung ist diesbezüglich in Vorbereitung und soll als Algorithmus des European Leukemia Net publiziert werden. Laufende Studien der Nordic MDS Group zielen auf die Untersuchung des Effekts höherer Hämoglobinzielwerte ab. Interessant ist im Zusammenhang mit ESAs, die ja nur für einen Teil der MDS Patienten einen meist nur vorübergehenden Response erbringen können, dass ESA resistente Patienten unter den unten angeführten biologischen Therapien (wieder) ein Ansprechen auf ESA entwickeln können, daher sind sequentielle oder Kombinationstherapien von Interesse und werden in Studien untersucht.

 

Thrombopoietische Wachstumsfaktoren

Die TPO Rezeptor Agonisten und Liganden der zweiten Generation haben in anderen Indikationen wie idiopathische Thrombozytopenie oder Hepatitis assozierte Thrombozytopenie beeindruckende Daten geliefert und in diesen Indikationen die Zulassung erlangt. Naturgemäß sind diese auch in der Indikation MDS interessant und werden in Studien geprüft.

MD Andersons Daten mit AMG 531 bei low risk MDS haben eine Responserate von 54 Prozent ergeben. Allerdings fand sich bei einem Teil der Patienten ein nach Absetzen reversibler Blastenanstieg, für die endgültige Bewertung der Sicherheit sind weitere Daten abzuwarten.

Für Eltrombopag beginnt eine Phase I/II Studie für Hochrisiko MDS, für diese Substanz liegen in vitro Daten vor, die auch eine Hemmung des Wachstums von AML Zellinien beschreiben.

Epigenetische Therapien

Epigenetische Veränderungen spielen für die Pathogenese von MDS eine bedeutende Rolle. Die Unterdrückung der Transkription von Tumorsupressorgenen durch „epigenetic silencing“ kann bedeutend zur Entwicklung des MDS Phänotyps beitragen. Hauptmechanismen, die als Target für Therapien in Frage kommen, sind DNA Methylierung und Histondeacetylierung.

 

Demethylierende Substanzen

Azacitidin hat bereits 2004 auf Grund von CALGB Studien die FDA Zulassung zur Behandlung von MDS erhalten. Ein Cross-over Design dieser Studien hatte allerdings keinen Überlebensvorteil zeigen können. Eine zusätzliche von der EMEA geforderte Studie in Higher-risk MDS (Aza 001) hat nunmehr ebenfalls positive Ergebnisse erbracht, wurde in Lancet Oncology publizert und hat zur europäischen Zulassung dieser Substanz geführt. In der Aza 001 Studie wurde gegen konventionelle Therapie (CCR: nach Wahl des Arztes best supportive care, low dose AraC oder AML Induktionstherapie) randomisiert, in der Intent-to-treat Analyse fand sich ein Vorteil im Gesamtüberleben von median 24 versus 15 Monaten. Die Trennung der Kurven im Kaplan Meyer Plot erfolgt nach 100 Tagen, entsprechend etwa drei Zyklen – d. h. ein Response ist erst nach einigen Therapiezyklen zu erwarten, wobei sich die Responsequalität nach weiteren Therapiezyklen noch verbessern kann. Bei Ansprechen kam es auch zu einer Reduktion der Transformationsrate, Abnahme der Transfusionen bzw. Transfusionsunabhängigkeit sowie Verminderung des i. v. Antibiotikaverbrauchs. Der Überlebensvorteil zeigte sich nicht nur bei Patienten mit Vollremission, sondern auch bei lediglich „hematologic improvement“ (nach IWG Responsekriterien). Interessanterweise profitierten auch Patienten mit schlechten Prognosefaktoren wie schlechter Zytogenetik von dieser Substanz, die diesen erstmals eine therapeutische Option bietet. Während Azacitidin für Hochrisiko-Patienten, für die eine allogene Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt, nach Beachtung von Komorbiditäten die erste Wahl darstellt, ist dies für Niedrig-Risiko Patienten derzeit (noch?) nicht gegeben. Prospektiv randomisierte Daten, die auch hier einen Überlebensvorteil zeigen, sind zu fordern, derzeit sind möglicherweise schwer transfusionsbedürftige Patienten nach ESA Versagen Kandidaten für eine Azacitidintherapie. Während bei Niedrig-Risko MDS möglicherweise niedriger dosierte Schemata eine Rolle spielen könnten, sollte bei Hochrisiko-MDS das Schema der Zulassungsstudie verwendet werden. Die bisherigen Ergebnisse mit Azacitidin führen natürlich zu einer Weiterentwickung des Einsatzes dieser Substanz. Laufende Studien, die zum Teil bei Tagungen bereits vorgestellt wurden, betreffen Erhaltungstherapie nach konventioneller Chemotherapie, Einsatz bei akuten Leukämien (randomisierte Studie in Planung), Einsatz peri/post Transplantation sowie Kombinationstherapien (mit Lenalidomid, AMG 531 und Vorinostat – s. u.)

Für die Schwestersubstanz Decitabine hat sich die klinische Entwicklung nicht so günstig gezeigt. Nach ermutigenden Phase 2 Daten aus USA und Europa war die randomisierte Phase 3 Studie der EORTC und deutschen MDS Gruppe, die Low Dose Decitabine Versus Best Supportive Care verglich, mit Spannung erwartet worden. Die am ASH 2008 präsentierten Daten waren insofern ernüchternd, als kein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte: Die Responserate betrug 34 Prozent, das progressionsfreie Überleben war signifikant besser – jedoch kein Vorteil beim AML freien und Gesamtüberleben. Die Gründe liegen sicher im Studiendesign, das nur eine beschränkte Anzahl von Decitabine Zyklen vorsah, viele „Support Patienten“ erhielten später eine Therapie wie Chemotherapie oder Azacitidin, sodass weitere Studien vor einer endgültigen Bewertung erforderlich sein werden. Präklinische pharmakogenetische Daten weisen darauf hin, dass möglicherweise bei fehlendem Response ein Wechsel auf die andere Substanz sinnvoll sein kann.

 

Histondeacetylase (HDAC) – Inhibitoren und Kombinationen

Zur Valproinsäure, die als erste Substanz dieser Indikationsgruppe getestet wurde liegen nur Phase 2 Daten mit kleinen Fallzahlen vor, in denen mittels verschiedener Dosierungsschemata und in Kombinationen z. B. mit ATRA über Gesamtresponseraten bis zu 30 Prozent berichtet wurde. Die Toxizität – vor allem Somnolenz und Verwirrtheitszustände – hat den Einsatz dieser Substanz beschränkt, aber den „proof of principle“ für die HDAC–Hemmer erbracht. Große Hoffnungen werden nun in eine Reihe von Folgesubstanzen gesetzt. Vorinostat als Paninhibitor mehrerer Klassen von HDACs ist am weitesten entwickelt. Problematisch ist allerdings, dass HDACs nicht nur Histone sondern auch andere Proteine deacetylieren und die entsprechenden Stoffwechselwege noch genauer charakterisiert werden müssen. Kombinationen demethylierender Substanzen mit HDAC-Inhibitoren bieten sich an, um gegenseitige Hemmung zu verhindern, ist ein genaues Scheduling erforderlich, es zeichnet sich ab, dass zuerst Demethylierung und anschließend HDAC Hemmung erfolgen muss: Einerseits kann aktivierte Histondeacetylierung Folge des durch demethylierende Substanzen gesetzten DNA Schadens sein, andererseits nimmt die Wirkung der Demethylierung vorübergehend zwischen den Zyklen ab.

Frühe Phase 2 Daten aus New York zeigen in einer definierten Sequenz Azacitidin mit Vorinostat (1 Tag überlappende Gabe) überraschend hohe Responseraten (ORR 82 %), die in anderen Schemata nicht nachvollziehbar sind. Entsprechende Phase 3 Studien sind in Planung.

Immunmodulatory Drugs (IMIDS)

Immunmodulierende Substanzen entfalten ihre Wirkung auf die Hämatopoiese über komplexe, gleichzeitig ablaufende Mechanismen. Während Thalidomid bei MDS geprüft wurde, aber sich vor allem wegen der (Neuro-)Toxizität nicht etablieren konnte, wurde die Nachfolgesubstanz Lenalidomid weiterentwickelt. Der Grund lag im exzellenten Ansprechen der ersten Patienten: Unter Therapie wurden nicht nur Verbesserungen der Blutbildung beobachtet, sondern auch komplette Remissionen, darunter sogar komplette zytogenetische Remissionen. Die im New England Journal of Medicine publizierten Phase II Daten bei Niedrig-Risiko MDS und Anämie – 56 Prozent erythroides Ansprechen in der Intent-to-treat Analyse, 20 von 24 Respondern langzeittransfusionsunabhängig, Responsedauer bei 33 Prozent länger als vier Jahre – sowie die hohe Rate an zytogenetischen Remissionen (bis zu 75 % bei isolierter Deletion 5q) haben zur Zulassung durch die FDA geführt.

Eine an einem europäischen Prüfzentrum der Studie beobachtete höhere Transformationsrate bei del (5)(q) Patienten hat jedoch zu einer vorläufigen Unterbrechung des EMEA Zulassungsverfahrens geführt. Präliminäre retrospektive Vergleichsdaten konnten diese erhöhte Transformationsrate nicht bestätigen, die Studiendaten sind möglicherweise durch unterschiedliche Vorlaufzeiten, Vortherapien der Patienten und die zytogenetische Heterogenität der Erkrankung bedingt. Bis zur endgültigen Klärung nach Einlangen weiterer Daten ist allerdings Vorsicht angebracht, die Patienten sind entsprechend aufzuklären. Bei bereits laufenden Therapien ist bei isoliertem del(5)(q) und kompletter zytogenetischer Remission die erwartete Transformationsrate sehr gering, regelmäßige Knochenmarkspunktionen (etwa alle 6 Monate) sind aber trotzdem sinnvoll. Bei komplexem Kayrotyp und/oder fehlender zytogenetischer Remission besteht per se ein erhöhtes Risiko, diese Patienten sind genau zu kontrollieren und für die Eignung für eine salvage Therapie zu evaluieren.

Trotz dieser Caveats für del(5)(q) Patienten hat Lenalidomid ein bedeutendes Entwicklungspotential. So kann auch bei Non del(5)(q) Patienten mit Low Risk MDS bei bis zu einem Drittel der Patienten Transfusionsunabhängigkeit erzielt werden. Bei Hochrisikopatienten sind unter Monotherapie mit Lenalidomid eine hohe Therapieabbruchrate und in der Folge schlechte Responseraten beobachtet worden. Hier wird sicher noch eine Dosisfindung vorzunehmen sein, vor allem präliminäre Daten zu Kombinationen (wie bereits oben erwähnt mit Azacitidin) sind vielversprechend.

Neue Targets – neue Substanzen

Aus Platzgründen können über die bereits beschriebenen etablierten Therapien hinaus weitere neue Therapieansätze nur erwähnt werden: Neue Targets sind Ziele im Map-Kinase pathway, TGFß Signalling oder Zellzyklus (Cyclin D1) bzw JNK. Studienergebnisse zu diesen Substanzen aber auch zu Kombinationen mit bereits früher etablierten Therapieansätzen wie Zytokinen (Epo) oder Ausreifungsfaktoren wie Retinoide sind zu erwarten; auch Immuntherapien werden weiterhin untersucht.

Ein neues Zytostatikum mit Potential für MDS ist Clofarabine: Studien bei refraktären akuten Leukämien und MDS haben vielversprechende frühe Daten gezeigt, vor allem dürfte die Substanz wegen geringer Toxizität von Interesse für MDS Patienten sein. Allerdings sind weitere Studien abzuwarten, vor allem die Dosis - Response Beziehung ist noch unklar.

Interessanterweise dürfte Clofarabin auch nach Versagen hypomethylierender Substanzen Aktivität haben.

Transplantation

Wenn auch die oben angeführten Behandlungsoptionen nunmehr Verbesserungen in der Lebensqualität, Transfusionsunabhängigkeit, hämatologischen Response, zum Teil auch zytogenetisches Ansprechen und sogar Vorteile im Gesamtüberleben bieten können, muss konstatiert werden, dass eine Heilung für MDS weiterhin nur durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich sein kann. Allerdings ist diese mit hohen Risiken behaftet und derzeit nur für einen verschwindend kleinen Teil der MDS Patienten eine Option. Die Einführung der RIC (Reduced Intensity Conditioning) Transplantation konnte zwar die Transplanttoxizität reduzieren, was aber durch höhere Relapsraten erkauft werden musste (retrospektive EBMT Daten). Hoffnung besteht allerdings in weiteren Verbesserungen des Peritransplant Managements: besseres Debulking prätransplant, bessere Konditionierung auch mit neuen Substanzen, neue posttransplant Therapien (Einsatz von Donorlymphozyteninfusionen oder demethylierenden Substanzen).

Therapieempfehlungen

Die vergangenen Jahre haben bedeutende Fortschritte in Diagnostik und Therapie der MDS Erkrankungen ergeben, aber dadurch auch die Patientenbetreuung auf den ersten Blick unübersichtlicher gemacht. Die Heterogenität der Erkrankung aber auch die unterschiedlichen Patienteneigenschaften, die unabhängig vom MDS vorliegen, bedingen individualisierte, auf einzelne Patienten zugeschnittene Therapieansätze (Tab. 5). Zunächst ist die Diagnose MDS zu verifizieren und der Subtyp anhand der WHO Klassifikation (nunmehr auch in der Version 2008) zu bestimmen. Diese, sowie weitere Prognosefaktoren (Scores) lassen den natürlichen Verlauf der Erkrankung abschätzen. Prädiktive Faktoren für einzelne Therapieoptionen sagen die Wahrscheinlichkeit des Therapieansprechens auf diverse Therapien voraus. Patientenfaktoren bestimmen, ob diese Therapien auch von Seiten der Komorbiditäten sowie der zu erwartenden Nebenwirkungen sowie in Hinblick auf die Therapieziele möglich bzw. sinnvoll sein können. Diese Ziele können im Spannungsfeld der angeführten Faktoren unterschiedlich sein (Tab. 6): Für ältere Patienten mit low risk MDS und daher längerem natürlichen Verlauf, steht die Verbesserung der Hämatopoiese unter möglichst geringen Nebenwirkungen im Vordergrund. Bewährte und neue Substanzen sind zusammen mit supportiver Therapie in diesem Bereich verfügbar. Bei Hoch Risiko MDS mit kurzer spontaner Überlebenszeit und erwartetem raschen AML Übergang muss das Ziel Lebensverlängerung sein: Falls eine allogene Stammzelltransplantation möglich erscheint, ist diese nach wie vor anzustreben, falls dies wegen Alter und Komorbidität nicht der Fall ist, bieten nun neue Substanzen die Chance guter Symptomkontrolle unter gleichzeitiger Verlängerung des Überlebens.

 

Literatur beim Autor

1 Univ.-Doz. Dr. Michael Pfeilstöcker 3. Med. Abt., Hanuschkrankenhaus, Wien

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelle 1 WHO Klassifikation 2008 MDS
Entität RCUD: RA, RN, RT RARS RCMD RAEB-1 RAEB-2 5q− Syndrom MDS-U*
Peripheres Blut              
Zytopenie 1–2 Anämie 1–3 1–3 1–3 Anämie, PLT ⊥ / ↑ 1–3
Blasten Auerstäbchen < 1 % Keine < 1 % < 5 % 5–19 % ± < 1 % 0–1 %
Monozyten     <1x109/l <1x109/l      
Knochenmark              
Dysplasie ≥ 10 % der Zellen 1 Linie DysE, N, T 1 Linie DysE 2−3 Linien 1−3 Linien 1−3 Linien Typische Mega 0–1 Linie, (0: < 10 %)
Blasten Auerstäbchen < 5 % < 5 % < 5 % 5–9 % 10–19 % ± < 5 % < 5 %
Ringsideroblasten < 15 % ≥ 15 % +/- 15 %        
Zytogenetik Diverse Diverse Diverse Diverse Diverse Del (5)(q) isoliert Diverse
Dys E,N,T= Dysplasien der Erythro, Myelo und Thrombopoiese
RCUD: refractory cytopenia with unilineage dysplasia; RA refractory Anemia, RN = refractory neutropenia;
RT = refractory thrombocytopenia; RARS refractory anemia with ringed sideroblasts
RCMD refractory cytopenia with multilineage dysplasia, RAEB refractory anemia with excess blasts
MDS – U: unclassified: *) mögliche Befundkombinationen: Zytopenie + 1% Blasten im PB; Panzytopenie und unilineage Dysplasie;
Zytopenie, <1% Blasten PB/< 5% Bl im KM, Dysplasie <10% der Zellen mit MDS typischer Zytogenetik
WHO Klasifikation 2008 (nach Swerdlow et al. eds)
Atypische CML bcr/abl neg Juvenile myelomonozytische Leukämie Zeichen von RCUD/RCMD/RARS/RAEB
und: prominente Zeichen MPN
wie PLT > 450 000/µl oder WBC > 13000/µl
und: keine Anamnese vorbestehender MDS/MPN
keine Zytokintherapie,
kein bcr/abl; PDGFR/FGFR, del(5)(q); inv (3)
oder: kann nicht eingeordnet werden in MDS oder MPN Kategorie
Tabelle 2 WHO Klassifikation 2008 MDS/MPN
Chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML)
PB Monozytose > 1x109/l, Knochenmark < 20 % Blasten
Ph Chr oder bcr/abl neg, Ausschluss PDGFRA/B Rearrangement
Dysplasie ≥ 1 Zellreihe, oder typische Zytogenetik
keine Variante der bcr/abl pos CML
MDS/MPN unklassifizierbar
WHO Klasifikation 2008 (nach Swerdlow et al. eds)
Tabelle 3 Mögliche Prognosefaktoren bei MDS
  • Alter, Geschlecht,
  • vorangegangene Therapie
  • Transfusionsbedürftigkeit
  • Knochenmarksmorphologie
  • Klassifikationen
  • Zellzahlen (Zytopenien)
  • Blutchemie (LDH, …)
  • Zytogenetik (Aberrationen, klonale Evolution)
  • Immunologie
  • Molekulare Parameter
Tabelle 4 MDS-Therapieoptionen
  • Supportive Therapien  Transfusion, Antibiotika, Zytokine, Eisenchelation
  • Aggressive Therapien  Chemotherapie,  Allogene Stammzelltransplantation
  • Kausale Beeinflussung der Hämatopoiese  Epigenetische Therapien  Immunmodulierende Substanzen  Immunsuppression  weitere Therapieansätze (ATRA, FTIs, TKIs, …)
Tabelle 5 Überlegungen vor Therapieentscheidungen bei MDS
  • Klassifikationen – MDS Subtyp
  • Prognosescores  Prognosefaktoren, spontaner Verlauf
  • Prädiktive Faktoren  sagen Therapieerfolg voraus  Einfluss der Pathophysiologie
  • Patientenfaktoren  Co-Morbidität, Soziale Faktoren, Alter
Tabelle 6 MDS-Therapieziele
  • Verbesserung der Blutbildung, Beseitigung der Zytopenien
  • Verbesserung der Lebensqualität
  • Verhinderung des AML Übergangs
  • Verlängerung des Gesamtüberlebens

M. Pfeilstöcker 1, Wiener Klinisches Magazin 4/2009

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben