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Nephrologie 7. Februar 2014

Kardiovaskuläre Kalzifikationen bei Niereninsuffizienz

Ein Update

Zusammenfassung

Die Gefäßverkalkung in der Urämie ist nach wie vor eine der wesentlichen Herausforderungen in der Nephrologie. Kardiovaskuläre Komplikationen stehen an erster Stelle der Morbidität und Mortalität von Dialysepatienten. Das Verstehen der Zusammenhänge der Entstehung von Gefäßverkalkungen sowie ein Früherkennen von Patienten mit besonders hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen sowie mögliche neue Therapien sind für eine Präventivmedizin essenziell. Die bis vor einiger Zeit herrschende Meinung einer allein passiven Entstehung der Kalzifikation gilt als überholt und ist durch Ergebnisse abgelöst worden, die ein aktives biologisches Geschehen beschreiben. Die Entwicklungen in den letzten Jahren konnten zeigen, dass eine Reihe von Verkalkungsinhibitoren und zellulärer Mechanismen beteiligt sind. In dieser Übersichtsarbeit werden wir den aktuellen Stand der Pathomechanismen der Gefäßkalzifikation erläutern sowie diese letzten Erkenntnisse zusammenfassen. Darüber hinaus werden wir neue therapeutische Strategien diskutieren.

Abstract

Uremic vascular calcification is still a major challenge in nephrology. Cardiovascular complications contribute substantially to morbidity and mortality of patients with renal replacement therapy. Understanding the development of vascular calcification and enabling the reliable identification of patients at high risk for cardiovascular complications as well as the development of new therapeutic options are of utmost importance. The traditional view of the development of vascular calcification as a passive process has been challenged since results emerged supporting an active, cell-driven pathomechanistic process instead. This review gives an update on the current hypotheses on the development of vascular calcification and a summary of the latest results. In addition new therapeutic strategies for tackling vascular calcification will be discussed.

Basics: Entstehung der Gefäßverkalkung in der Urämie

Bei Niereninsuffizienten finden sich häufig Verkalkungen der Intima (Atherosklerose) parallel zu Mediaverkalkungen (Arteriosklerose). Intimaverkalkungen resultieren aus z. B. lipidinduzierten, entzündlichen Prozessen und Plaques und manifestieren sich klinisch als Stenosen bzw. arterielle Verschlüsse (d. h. Schlaganfall und Herzinfarkt). Im Gegensatz dazu stellt die Mediaverkalkung eher einen vaskulären Umbauprozess dar, der in der Urämie akzeleriert ist und bei dem entzündliche Prozesse keine wesentliche Rolle spielen. Die Mediasklerose verläuft oft asymptomatisch; klinisch kann eine systolische Hypertension registriert werden. Obwohl Atherosklerose und Arteriosklerose somit klinisch und pathologisch klar in 2 verschiedene klinische Entitäten aufgeteilt werden können, ist letztlich nicht geklärt, ob die Mechanismen, die in beiden Fällen zur Verkalkung führen, tatsächlich unterschiedlich sind. Lediglich in Einzelfällen, wie z. B. dem Matrix-Gla-Protein (siehe unten), kann vermutet werden, dass es vorrangig an der Mediaverkalkung beteiligt ist und somit entsprechende Therapieansätze am ehesten diesen Verkalkungsmodus beeinflussen.

Zelluläre Mechanismen

Bis vor einigen Jahren wurde die Gefäßverkalkung als ein passiver Mechanismus angesehen, der im Wesentlichen durch überhöhte Serumkonzentrationen von Kalzium und Phosphat bedingt ist. In der Tat stellen erhöhte Kalzium- und Phosphatserumspiegel wesentliche Prädiktoren einer vaskulären Kalzifikation dar. Die Serumspiegel dieser beiden Elektrolyte werden jedoch durch zelluläre und genregulatorische Prozesse wie die Bildung von kalzitropen Hormonen und Phosphatoninen reguliert, sodass sich hinter erhöhten Serumspiegeln wiederum eine breite Palette von weiteren Regulationsmechanismen verbirgt. Wichtiger ist jedoch die Erkenntnis, dass eine passive Kalziumphosphatpräzipitation im Gefäß kaum eine Rolle spielt, sondern dass Verkalkungen offenbar durch 2 zentrale zelluläre Prozesse in der Gefäßwand getriggert werden, nämlich durch die Transdifferenzierung von glatten Gefäßmuskelzellen mit Sekretion von sog. hydroxyapatithaltigen Matrixvesikeln sowie durch die Apoptose dieser Zellen. Beides fungiert als „Kristallisationskern“. Nachfolgend kommt es zu einem Wachstum dieses Nidus bis zur Ausbildung von manifesten, mikroskopisch oder makroskopisch sichtbaren und teils konfluierenden Kalkablagerungen. Im Laufe der letzten Jahre konnten viele weitere Faktoren, die die Entstehung und das Wachstum der Kalkkristalle beeinflussen, nachgewiesen werden ( Abb. 1 ).

Eine passive Kalziumphosphatpräzipitation spielt im Gefäß kaum eine Rolle

Im Rahmen der Transdifferenzierung von glatten Gefäßmuskelzellen (engl. „vascular smooth muscle cells“, VSMC) zu osteoblastären Vorläuferzellen kommt es zu einer Hochregulation von Genen, die von Osteoblasten des Knochens bekannt sind, z. B. Regulationsfaktoren wie cbfa1 („core binding factor alpha-1“, auch als Runx2 bezeichnet), Osteokalzin, Osteopontin und alkalische Knochenphosphatase. Parallel werden VSMC-typische Gene wie Smooth-muscle-Aktin herunterreguliert. Auch eine Transdifferenzierung in chondroblastäre Zellen mit Expression von entsprechenden Markern wie Sox-9 wurde beschrieben. Diese Transdifferenzierung konnte an VSMC in vitro durch erhöhte Phosphat- und Kalziumspiegel provoziert werden. In vivo führt eine phosphatreiche Diät bei niereninsuffizienten Mäusen ebenfalls zu einer Gefäßverkalkung. Die Aufnahme von Phosphat in VSMC erfolgt über den Natriumkotransporter Pit-1, der auch in Chondrozyten und Osteoblasten exprimiert wird. Eine Hemmung dieses Transporters unterbindet in vitro weitgehend eine Transdifferenzierung von glatten Gefäßmuskelzellen.

Neben der Transdifferenzierung von VSMC scheint auch deren Apoptose einen wesentlichen Trigger der Kalkentstehung darzustellen.

So sind Arterien von jungen Dialysepatienten ausgeprägt empfänglich für eine kalzium- und phosphatinduzierte Verkalkung [ 24 ]. Versuche an isolierten Arterien von urämischen Kindern zeigen, dass die Apoptose von VSMC in den Gefäßen erheblich gesteigert ist und dass ein Apoptosehemmer die Kalziumakkumulation in der Gefäßwand solcher Arterien erheblich reduzieren kann [ 24 ].

Strukturelle Veränderungen

Als möglicher weiterer Mechanismus scheint eine Degradation elastischer Lamellen eine Rolle in der Gefäßverkalkung zu spielen. In einem urämischen Mausmodell ging der Gefäßverkalkung eine Elastinolyse voraus [ 13 ]. Einschränkend muss gesagt werden, dass wir hingegen in urämischen Ilikalarterien dieses Phänomen nicht beobachten konnten [ 19 ].

Kürzlich konnten wir Partikel mit der Größe von Apoptosekörperchen und Matrixvesikeln in urämischen Arterien identifizieren [ 19 ]. Etwa die Hälfte der urämischen Arterien (53%) wiesen in dieser Arbeit Verkalkungen auf ( Abb. 2 ). Diese Mikroverkalkungen kolokalisierten mit bestimmten Verkalkungsinhibitoren (siehe unten). Chemisch bestehen urämische Mikroverkalkungen überwiegend aus Hydroxyapatit. Diese Mikroverkalkungen scheinen zudem aus Nanokristallen (2–10 nm) zu entstehen [ 19 ].

Fetuin-A

Das Protein Fetuin-A (gut bekannt als wesentlichster Bestandteil der Alpha-2-Bande der normalen Serumelektrophorese) stellt den wichtigsten systemischen Verkalkungshemmer in der Zirkulation dar. Fetuin-A-Knock-out-Mäuse entwickeln massive spontane Gewebekalzifikationen in nahezu allen Organen. Fetuin-A wird in der Leber synthetisiert und systemisch freigesetzt. In Untersuchungen an Dialysepatienten konnte eine inverse Assoziation des Serumspiegels von Fetuin-A mit der Gesamt- und der kardiovaskulären Mortalität nachgewiesen werden. Fetuin-A ist ein wesentlicher Bestandteil von sog. Kalziproteinpartikeln (CPP), die im Serum zu finden sind und vermutlich die Aufgabe haben, im Sinne einer „Müllabfuhr“ frühe Kalziumphosphatpräzipitate zu binden und aus extraossären Weichteilgeweben zu entfernen. Diese Partikel enthalten neben Fetuin-A hohe Konzentrationen an Kalzium und Phosphat und konnten kürzlich im Serum von Dialysepatienten nachgewiesen werden [ 5 ]. Da die Konzentration an CPP im Serum jedoch relativ niedrig ist und die Partikel nicht bei jedem Patienten nachweisbar sind, ist die Vermutung naheliegend, dass diese rasch degradiert oder abgelagert werden. Eine neue Arbeit aus Aachen zeigt, dass diese CPP von Makrophagen rezeptorvermittelt aufgenommen werden und im retikuloendothelialen System gespeichert und degradiert werden [ 6 ]. Gleichwohl könnte die hohe Konzentration von Fetuin-A im Knochengewebe auf eine zusätzliche ossäre Ablagerung dieser CPP hinweisen (Fetuin-A wird nicht im Knochen exprimiert). Ein kürzlich vorgestellter Kalzifikationstest [ 14 ] misst indirekt das „Wachsen“ von primären zu sekundären CPP und somit den „Kalzifikationsdruck“ im Serum. Inwieweit hiermit das Risiko der Entstehung von extraossären Kalzifikationen vorhergesagt werden kann, muss in zukünftigen Studien untersucht werden.

Matrix-Gla-Protein

Neben Fetuin-A wurde Matrix-Gla-Protein (MGP) als bedeutsamer Verkalkungsinhibitor in der Wand großer Arterien entdeckt. MGP wird vor allem von VSMC produziert. In karboxyliertem Zustand vermag es Kalzium direkt zu binden und parallel über BMP-2-Hemmung die Verkalkung zu verhindern. Die MGP-Knock-out-Maus verstirbt etwa 8 Wochen nach Geburt an einer Ruptur ihrer nahezu komplett verkalkten Aorta. Der wesentliche Schritt zur Karboxylierung und somit Aktivierung von MGP ist abhängig von Vitamin K. Dialysepatienten sind nachweislich funktionell an Vitamin K unterversorgt, da bei ihnen deutlich erhöhte Serumspiegel an inaktivem, unkarboxyliertem MGP (ucMGP) und anderen Proteinen nachgewiesen wurden [ 8 , 21 ]. Verantwortlich für den Vitamin-K-Mangel von Dialysepatienten sind offensichtlich Störungen der Enzyme des Vitamin-K-Zyklus und eine verringerte diätetische Aufnahme. Selbst bei Nierengesunden ist eine geringere Vitamin-K-Zufuhr mit kardiovaskulären Verkalkungen und erhöhter Mortalität assoziiert. Bei Dialysepatienten ist ucMGP negativ mit der koronaren Gefäßverkalkung assoziiert, und eine hohes karboxyliertes MGP ist ein signifikanter Prädiktor für das Überleben [ 3 , 21 ].

Die Gabe von Vitamin-K-Antagonisten führt zudem im Tiermodell wie beim Menschen zu vermehrter Gefäßverkalkung [ 16 ]. Wir und andere haben daher insbesondere beim Hochrisikopatienten an Dialyse einen sehr zurückhaltenden Einsatz von Vitamin K-Antagonisten (z. B. Marcumar®) empfohlen [ 9 ]. Zudem kann eine Vitamin-K-Hemmung bei bestehender Atherosklerose im ApoE-defizienten Mausmodell eine Kalzifizierung der atheromatösen Plaques fördern und verstärken [ 22 ]. Somit kann Vitamin-K-über MGP möglicherweise nicht nur der bei Dialysepatienten typischen Mediaverkalkung, sondern auch der Intimakalzifikation entgegenwirken. Inwieweit dies sowohl für niereninsuffiziente als auch für nierengesunde Patienten gilt, ist aktuell nicht klar.

Die Gabe von Vitamin-K-Antagonisten führt im Tiermodell wie beim Menschen zu vermehrter Gefäßverkalkung

Neben der Pathologie der großen arteriellen Gefäße besteht auch eine Assoziation von Vitamin-K-Hemmung und Kalzifikation bei kleinen kutanen Arteriolen. Die Kalziphylaxie (kalzifizierende urämische Arteriolopathie), eine seltene und mit schlechter Prognose belastete Komplikation überwiegend bei Dialysepatienten, weist pathognomonisch okkludierte und verkalkte Arteriolen im Bereich von schmerzhaften nekrotisierenden Hautulzerationen auf. Die Inzidenz ist nach aktuellen Daten des Deutschen Kalziphylaxieregisters überproportional mit der Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten assoziiert [ 2 ].

Ob bei Dialysepatienten eine orale Supplementationstherapie mit Vitamin K einen Benefit erbringt, ist unbekannt und Gegenstand von laufenden klinischen Studien. Die Einnahme von Vitamin K gilt als frei von Nebenwirkungen; Überdosierungen sind aktuell nicht bekannt.

Strategien zur Reduktion der Gefäßverkalkung

Idealerweise kann durch eine Regression vaskulärer Kalkablagerungen eine Risikoreduktion kardiovaskulärer Endpunkte erzielt werden. Bislang existieren jedoch sowohl im Tiermodell als auch beim Menschen keine verlässlichen Daten über eine therapieinduzierte Rückbildung von Gefäßverkalkungen (lediglich in seltenen Einzelfällen wurde z. B. über das Verschwinden von Verkalkungen in Fingerarterien nach Parathyreoidektomie berichtet). Daher beinhalten die etablierten Empfehlungen vorrangig Empfehlungen zur Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Kalzifikationen ( Tab. 1 ). Neue Strategien bieten jedoch ein Potenzial zur zukünftigen klinischen Anwendung.

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Etablierte Strategien

Etablierte Strategien zielen auf eine Optimierung der Risikofaktoren, d. h. unter anderem eine Verringerung bis Normalisierung des Kalziumphosphatprodukts, ab. Ein erhöhter Wert ist in mehreren Studien sowohl mit arterieller Verkalkung als auch mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert. Nicht nur unter Dialysepatienten, sondern auch in der nierengesunden Population ist eine U-förmige Assoziation zwischen Phosphatspiegeln und Mortalität nachgewiesen worden. Vergleichbares gilt –wenn auch deutlich schwächer – für Serumkalziumspiegel bei Dialysepatienten [ 4 ]. Nach Leitlinien der KDIGO-Initiative von 2009, die allerdings alle auf einer recht limitierten Evidenzlage basieren, wird empfohlen, erhöhte Kalzium- und Phosphatwerte im Prädialysestadium im Normalbereich zu halten. Bei Dialysepatienten sollen erhöhte Phosphatwerte in Richtung Normalbereich korrigiert werden. Zu den entsprechenden therapeutischen Strategien sei auf die Beiträge von K. Hahn und E. Ritz bzw. M. Ketteler in diesem Heft verwiesen.

Neben dem Kalziumphosphatprodukt stellen sowohl ein schwerer sekundärer Hyperparathyreoidismus als auch ein supprimiertes Parathormon (PTH) Risikofaktoren für kardiovaskuläre Verkalkungen dar. Im ersteren Fall werden vermehrt Kalzium und Phosphat aus dem Knochen freigesetzt, während im zweiten Fall der Knochen nur noch gering für den Einbau von Kalzium und Phosphat zur Verfügung steht (siehe auch den Beitrag von P. Jehle in diesem Heft). Ein Hyperparathyreoidismus soll nach ausgeschöpften Maßnahmen zur Korrektur der Phosphat- und Kalziumwerte durch den Einsatz von Calcitriol, Vitamin-D-Analoga und bei Dialysepatienten Kalzimimetika therapiert werden (http://www.kdigo.org; siehe auch die Beiträge von H. Reichel bzw. J. Floege und V. Brandenburg).

Neben der diätetischen bzw. medikamentösen Therapie beeinflusst möglicherweise auch die Dialyse per se den Verkalkungsprogress. Eine Erhöhung der Dialysedosis zeigte trotz vorteilhafter Effekte bezüglich Anämie, Blutdruck und linksventrikulärer Masse bislang keine einheitlichen Resultate in Bezug auf die Gefäßverkalkung. Allerdings wurde nach Konversion von einer üblichen kurzen auf eine lange nächtliche Dialyse ein komplettes Sistieren des Verkalkungsprogresses beobachtet [ 31 ]. Wichtiger scheint die Wahl des Dialysatkalziums. So kommt es bei Dialysepatienten, deren ionisiertes Kalzium im Serum während der Dialyse steigt, zu einem schnelleren Progress von Koronarverkalkungen [ 30 ]. In der Regel scheint daher heute ein Dialysatkalzium von 1,25 bis maximal 1,50 mmol sinnvoll. Ob hierunter eine Kalziumbeladung erfolgt, sollte gelegentlich durch Kontrolle des ionisierten Serumkalziums vor und nach Hämodialyse (HD) evaluiert werden.

Patienten unter Peritonealdialyse (PD) zeigen keine klar unterschiedliche Prävalenz kardiovaskulärer Verkalkungen (32–47% bei PD-Patienten im Vergleich zu 19–84% bei HD-Patienten [ 26 ]). Selbst eine Nierentransplantation führt nach einer neuen Untersuchung nicht zum Stillstand oder zur Rückbildung von Gefäßverkalkungen [ 10 ]. Neben einer kortikosteroidinduzierten Kalziumfreisetzung aus den Knochen und anderen Effekten von Immunsuppressiva [ 29 ] spielt hier möglicherweise auch die Tatsache eine Rolle, dass die wenigsten Transplantpatienten eine normale Nierenfunktion erreichen.

Experimentelle Strategien

Pyrophosphat

Pyrophosphat (PPi) wird enzymatisch durch die Nukleotidpyrophosphatase-Phosphodiesterase 1 (NPP-1) unter anderem auch von VSMC aus ATP synthetisiert. PPi hemmt die Bildung von Hydroxyapatit, dem wesentlichen Mineral im Knochen, aber auch in kalzifizierten Gefäßarealen. Osteozyten können über die Sekretion der alkalischen Knochenphosphatase PPi rasch inaktivieren. Eine Transdifferenzierung von VSMC zu Osteoblasten (mit Sekretion von alkalischer Phosphatase) kann analog die Hydroxyapatitbildung im Gefäß fördern. Eine Therapie mit PPi ist aufgrund der ausgesprochen kurzen Halbwertszeit im Serum nicht sinnvoll. Langlebigere Varianten, die Bisphosphonate, sind wegen des Risikos der Entstehung eines adynamen Knochens in der Niereninsuffizienz häufig kontraindiziert. Kürzlich wurde jedoch eine tierexperimentelle Studie publiziert, in der peritoneal appliziertes PPi kontinuierliche PPi-Serumspiegel erzeugte und so eine Gefäßverkalkung in experimenteller chronischer Nierenerkrankung (CKD) reduzierte [ 17 ]. Ob PPi z. B. bei PD-Patienten einsetzbar ist, ist aktuell nicht bekannt.

Natriumthiosulfat

Natriumthiosulfat ist seit einiger Zeit zur Therapie der Kalziphylaxie gebräuchlich [ 20 ]. Die therapeutischen Effekte von Natriumthiosulfat werden zum einen der Rolle als Antioxidans, zum anderen auch einer hohen Kalziumaffinität und -bindung zugeschrieben, obwohl auch diese beiden offensichtlichen Mechanismen kürzlich in Frage gestellt wurden. Im Tiermodell konnte Thiosulfat die Entstehung von vaskulären Verkalkungen weitgehend verhindern [ 15 ]. Über einen prospektiven Einsatz zur Therapie der Gefäßverkalkung wurde kürzlich in 2 Studien berichtet. Bei 22 chronischen Dialysepatienten wurden an der Dialyse 12,5 g (max. 25 g) Natriumthiosulfat über 20 Wochen verabreicht und die koronaren und aortalen Kalzifikationen vor und nach Therapie verglichen. Im Durchschnitt des Studienkollektivs nahmen die koronaren wie aortalen Kalzifikation nicht zu [ 11 ]. Wesentliches Manko der Studie ist neben der geringen Größe das Fehlen einer Kontrollgruppe. In einer thailändischen Studie wurde eine thiosulfatbehandelte mit einer Kontrollkohorte verglichen [ 1 ]. Hier konnte eine langsamere Progression unter Thiosulfat im Vergleich zur Kontrolle gesehen werden, größere und mit Plazebo vergleichende Studien sind jedoch notwendig. Insbesondere die im Tiermodell beschriebenen negativen Effekte auf den Knochen [ 15 ] sprechen gegen eine langfristige Therapie, solange hier keine sicherheitsrelevanten Daten beim Menschen vorliegen.

Vitamin K

Die Substitution von niereninsuffizienten Patienten mit Vitamin K kann möglicherweise über eine MGP-Aktivierung eine Verlangsamung urämischer Gefäßverkalkungen erzielen. Hier existieren aber aktuell noch keine prospektiven, longitudinalen Daten, sodass eine solche Therapie nicht als evidenzbasiert betrachtet werden kann. Erste Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe konnten allerdings zeigen, dass durch Vitamin-K-Gabe die inaktive Form des MGP, also ucMGP, im Plasma reduziert wird, was nur durch einen „Shift“ in das aktive MGP (cMGP) erklärt werden kann [ 28 ]. Aktuell befinden sich multizentrische Studien in Planung, die klinische Endpunkte wie die mittels CT messbare Gefäßverkalkung sowie die Morbidität und Mortalität zum Ziel haben. Wir möchten hier auf die in Deutschland wie in weiteren europäischen Zentren geplante VitaVasK-Studie hinweisen, die den Einsatz von Vitamin K über 18 Monate an Dialysepatienten testet und die mit rund 350 Patienten die größte und mit dem längsten Follow-up ausgestattete Studie dieser Art darstellen wird.

Magnesium

Wenngleich magnesiumhaltige Phosphatbinder seit Längerem auf dem Markt sind, konnte erst kürzlich demonstriert werden, dass Magnesium einer Verkalkung entgegenwirken kann. So wurden zwei In-vitro-Studien publiziert, in denen an murinen sowie bovinen VSMC die Entwicklung einer Verkalkung durch Zusatz von Magnesium vermindert werden konnte, was zudem mit einer verminderten Expression von osteozytären Genen verbunden war [ 7 ]. Ob eine reine Magnesiumsupplementation einen positiven Einfluss auf Gefäßwandeigenschaften beim Menschen und bei Dialysepatienten hat, ist aktuell unbekannt.

Bildgebung: Goldstandard zur Risikoabschätzung?

Der Nachweis von Verkalkungen arterieller Gefäße, der Herzklappen oder auch des arteriovenösen Shunts geht bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko einher. Sowohl mit qualitativer als auch mit (semi-)quantitativer Bestimmung von Kalzifikationen kann das Mortalitätsrisiko bestimmt werden.

Als aktueller Goldstandard der Bildgebung in Hinblick auf die Erfassung der koronaren Kalzifikation hat sich der koronar-arterielle Kalzifikations-Score (CAC) herausgestellt ( Abb. 3 ). Ein erhöhter CAC-Score war mit einer deutlich erhöhten Gesamtmortalität von Dialysepatienten [ 23 ] sowie mit höherer Mortalität und vermehrten kardiovaskulären Ereignissen bei Prädialysepatienten [ 18 , 27 ] verbunden. Ebenso deutete der Progress der so ermittelten Kalzifikation auf ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis hin. Eine alternative, wenn auch weniger quantitative Scoring-Methode ist das konventionelle, planare Röntgen der abdominellen Aorta in Seitaufnahme. In der kürzlich publizierten CORD-Studie (Calcification Outcome in Renal Disease; [ 25 ]) mit gut 1.000 Dialysepatienten wurde das Ausmaß einer Verkalkung der abdominellen Aorta mittels dieser Methode mit einer schlechten Prognose von Patienten an Dialyse korreliert. Ähnliches fand sich bei Bestimmung der Verkalkung der thorakalen Aorta mittels planarer Thoraxröntgenbildgebung [ 12 ].

Aktueller Goldstandard ist der koronar-arterielle Kalzifikations-Score mittels Herz-CT

Da jedoch – wie oben beschrieben – aktive therapeutische Möglichkeiten zur Reduktion/Regression einer Verkalkung limitiert sind, unterstützen wir gültige Leitlinien wie die der KDIGO, die einen Einsatz radiologischer Verfahren zum routinemäßigen Screening des generellen und kardiovaskulären Risikos nicht empfehlen. Vor allem bei jüngeren Patienten muss der Schwerpunkt möglichst auf der Primär- zumindest aber auf der Sekundärprävention von Gefäßerkalkungen durch eine möglichst optimale Einstellung des Kalziumphosphatprodukts liegen; insofern würden sich durch den Nachweis von Kalk keine therapeutischen Änderungen ergeben, und eine gute Therapie sollte nicht erst dann einsetzen, wenn „das Kind in den Brunnen gefallen“ ist! Vice versa ergeben sich z. B. bei sehr alten Patienten mit hoher Morbidität und geringer Lebenserwartung ebenfalls kaum Konsequenzen aus einem Kalknachweis; hier muss eher zwischen Lebensqualität und z. B. aggressiver Phosphatsenkung mit hoher Tablettenlast abgewogen werden.

Eine Ausnahme für den Einsatz bildgebender Verfahren zur Erfassung vaskulärer Kalzifikationen besteht vor geplanter Nierentransplantation. Hier kann eine Evaluation einer Kalzifikation der Iliakalarterien eine Hilfe für den Chirurgen bei der Auswahl der Seite der Transplantation darstellen. Ebenfalls sind Bildgebungen zur interventionellen und chirurgischen Therapie einer peripher arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) unverzichtbar.

Fazit für die Praxis

  • Die wesentlichste Empfehlung zur Beherrschung des Verkalkungsrisikos ist eine Normalisierung des Kalziumphosphatprodukts. Hierzu ist neben diätetischen Aspekten und einer Adaptation des Dialysemodus die Gabe von Phosphatbindern und Vitamin D und ggf. Kalzimimetika indiziert (s. Tab. 1 ).
  • Experimentelle Ansätze:
    • Pyrophosphate vermögen in vitro wie im Tiermodell eine Verkalkung zu hemmen; erste Ansätze zeigen eine Möglichkeit, dass Pyrophosphate systemisch via Peritonealdialyse auch beim Menschen einsetzbar sein könnten.
    • Thiosulfat ist generell bei vorsichtiger Dosierung verträglich und mit möglichem klinischen Benefit bei der Kalziphylaxie verbunden; ob auch eine Therapie der Verkalkung großer Gefäße möglich ist, muss in großen Studien geklärt werden.
    • Vitamin K aktiviert den Verkalkungsinhibitor MGP und kann möglicherweise so die Gefäßverkalkung positiv beeinflussen; hierzu befinden sich klinische Studien in Planung.
    • Magnesium hat sich in Zellkulturstudien als effektive Substanz zur Verlangsamung einer Verkalkung gezeigt; Ergebnisse an Patienten fehlen jedoch.
  • Röntgenologische Nachweismethoden der Gefäßkalzifikation erfassen ein kardiovaskuläres Risiko. Da sich jedoch in der Regel kaum therapeutische Konsequenzen aus einem Kalknachweis ergeben (siehe oben), sollte derzeit ein systematisches Screening aller Dialysepatienten auf kardiovaskuläre Kalzifikationen mittels bildgebender Verfahren nicht erfolgen.

Interessenkonflikt

TK ist als Referent für die Firmen Sanofi/Genzyme, Abbott, Fresenius, Roche und Tecomedical tätig und erhält ein Beraterhonorar von der Firma Sanofi/Genzyme. GS erhielt Honorare für Vorträge und/oder Beratertätigkeit bzw. Forschungsdrittmittel von Amgen, Fresenius, Sanofi/Genzyme, Gambro und Köhler-Chemie.

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Abb. 1:  Risikofaktoren für die Entstehung und den Progress der Gefäßverkalkung (MGP Matrix-Gla-Protein, CPP Kalziproteinpartikel)

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Abb. 2:  Verkalkungen einer humanen Iliakalarterie (von-Kossa-Färbung, 400-fach)

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Abb. 3:  Herz-CT eines 47-jährigen Hämodialysepatienten mit Verkalkungen der Koronarien und der Aorta

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