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Nephrologie 7. September 2011

Härte, wo sie hingehört

Den Knochen ihren Kalk, den Gefäßen ihre Elastizität – eine Provokation.

Patienten an der Dialyse oder mit eingeschränkter Nierenfunktion haben ein besonders hohes kardiovaskuläres Risiko. Das manifestiert sich an der Kalzifizierung der Gefäße, die sehr früh beginnt und im weiteren Verlauf dramatische Ausmaße annimmt. Patienten, die mit der Dialyse beginnen und Verkalkungen im Bereich der Karotis, der Herzklappen, der Bauchaorta und der peripheren Gefäße aufweisen, haben die geringsten Überlebensraten. Vor rund fünf Jahren wurde der Begriff „chronic kidney disease – mineral and bone disorder (CKD-MBD)“ eingeführt, um zu zeigen, dass die Kombination aus Laborwert-Abnormitäten, Knochenveränderungen und vaskulärer Kalzifierung die Grundlage für kardiovaskuläre Erkrankungen, Frakturen und hohe Mortalität in dieser Population darstellt.

 

Pathophysiologisch liegen der CKD-MBD zwei Konzepte zugrunde, das der Kalzium- und das der Phosphatüberladung. Von beiden Elementen wird angenommen, dass sie zur vaskulären Kalzifizierung beitragen – welches dabei die führende Rolle übernimmt, ist allerdings nicht klar. Tatsache ist, dass offensichtlich glatte Muskelzellen in der Media der Gefäße in osteozyten- oder chondrozytenähnliche Zellen umgewandelt werden, was zur Kalzifizierung führt.

Epidemiologische Studien belegen einen Zusammenhang zwischen erhöhten Phosphatspiegeln und kardiovaskulären Erkrankungen. So wurde in der ARIC-Studie bei 15.000 Patienten gezeigt, dass bei hochnormalem Phosphatspiegel das Risiko für Insult ebenso ansteigt wie die Mortalität. In einer Population von 3.000 Patienten im Alter zwischen 18 und 30 Jahren konnte festgestellt werden, dass bei einem Follow up von 15 Jahren neun Prozent dieser Population eine Kalzifizierung der Koronarien aufweisen. Weiters konnten Strukturen, die man normalerweise im Knochen findet (Sialoprotein oder Typ I-Kollagen), in der Media von Patienten mit jahrelanger Dialyse festgestellt werden. Daher ist es nicht verwunderlich, dass die koronare Kalzifizierung, gemessen mittels Koronar-CT, bei Patienten mit Dialyse und KHK dramatisch höher ist als im Vergleich zu Patienten mit KHK und normaler Nierenfunktion.

In den vergangenen zwei Jahren ist eine neue Substanz aus Phosphatonin und Fibroblast Growth Factor FGF23 in den Mittelpunkt des Interesses im Phosphatstoffwechsel gerückt. Durch alimentäre Phosphatbeladung wird die Hyperphosphatämie durch Freisetzung von FGF23 aus Osteozyten wiederum rückgängig gemacht. FGF23 bewirkt, dass die Phosphattransporter Npt2a und Npt2c im proximalen Tubulusapparat niederreguliert werden, wodurch es zu einer Phosphaturie kommt. Gleichzeitig wird das Enzym 1 Alpha-Hydroxylase in der Niere gehemmt.

Rolle des Vitamin D

1 Alpha-Hydroxylase ist bekanntermaßen für die Umwandlung der Vitamin-D-Vorstufen in aktives Vitamin D verantwortlich. Dadurch wird ein Beitrag zur verminderten Phosophatresorption aus dem Darm gegeben. Es ist aber nicht geklärt, ob der Abfall des Vitamin-D-Spiegels einen direkten Einfluss auf die kardiovaskuläre Mortalität hat. Derzeit gibt es keine plazebokontrollierte, randomisierte, interventionelle Studie, die zeigen könnte, dass aktives Vitamin D (1,25 OH2 Cholecalciferol) eine Verbesserung des Überlebens bei CKD herbeiführt. Im Gegenteil könnte argumentiert werden, dass gerade Vitamin D die Kalziumabsorption und die Phosphatabsorption aus dem Darm ansteigen lässt und somit zu einer Perpetuierung der Kalziumphosphatüberladung beiträgt.

Observationsstudien zeigen, dass orales Vitamin D das Überleben an der Dialyse verbessert, eine randomisierte placebokontrollierte Studie fehlt. Es bleiben hinsichtlich Knochen, Gefäße, Kalzium, Phosphat und Vitamin D viele Fragen noch offen.

Im Bereich von Knochen und Gefäße liegen Daten zu einem möglichen Zusammenhang zwischen der Kalzifizierung der Gefäße und der Knochendichte vor: Je niedriger die Knochendichte, desto stärker die Ausprägung der Kalzifizierung der Aorta, je steifer die Gefäße (gemessen mittels Pulswellengeschwindigkeit), desto niedriger die Knochendichte. Gerade bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz scheint ein Zusammenhang zwischen Gefäßverkalkung und Knochenerkrankung gegeben, jedoch ist die Pathophysiologie noch nicht geklärt. Deshalb sollten Interventionen in der täglichen klinischen Praxis unterlassen werden. Erst Interventionsstudien, die einen Benefit nicht nur hinsichtlich von Surrogatparametern, sondern auch hinsichtlich von klinisch relevanten Endpunkten (kardiovaskuläre Ereignisse) zeigen, sollten entsprechende therapeutische Schritte folgen lassen. Ein enger Zusammenhang zwischen Knochen und Gefäßen (Phosphat, Vitamin D, FGF23) wurde bisher unterschätzt und sollte Mittelpunkt neuer Studien sein. Es fehlen prospektive Interventionsstudien zur Phosphatsenkung und Vitamin D-Gabe, allerdings sind hier Anstrengungen bereits im Laufen.

 

Prof. Dr. Alexander Rosenkranz leitet die Klinische Abteilung für Nephrologie und Hämodialyse an der Medizinischen Universität Graz.

Von A. Rosenkranz , Ärzte Woche 36 /2011

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