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Nephrologie 19. Februar 2010

Fortschritte in der antihypertensiven Therapie durch direkte Renin-Inhibition

Aliskiren (Rasilez®) – erster oral verfügbarer Renin-Inhibitor

Als das zentrale Regulationssystem des Körpers für die Kontrolle des Blutdrucks stellt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) seit vielen Jahren eine bevorzugte Anlaufstelle für die medikamentöse Bluthochdrucktherapie dar, nament- lich für die direkten Renininhibitoren (DRI), die Hemmung des Angiotensin Converting Enzymes (ACE), Blockierung des Angiotensin-II-Rezeptors durch Rezeptorantagonisten (ARB) oder verschiedene Ansätze zur Beeinflussung des RAAS auf Ebene des Aldosterons bzw. dessen Synthese.

Struktur und Wirkprinzip

Aliskiren ist ein nicht peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins. Die Entwicklung von Aliskiren ist ein entscheidender Durchbruch in der antihypertensiven Therapie, denn Aliskiren ist der erste oral verfügbare und somit klinisch nutzbare Renin-Inhibitor. Aliskiren hemmt die Aktivität des Enzyms Renin und somit die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II, und damit den Geschwindigkeits-bestimmenden Schritt im RAAS [1]. Durch die daraus resultierende Wirkung senkt Aliskiren den Blutdruck.

Antihypertensive Wirkung

In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie wurden 1.124 Patienten mit essentieller Hypertonie (DBD 95–109 mmHg) auf Aliskiren 300 mg/Tag oder Hydrochlorothiazid (HCT) 25 mg/Tag eingestellt. Nach 12 Wochen Therapie zeigte Aliskiren 300 mg mit -17,4 mmHg (n = 560) eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung als 25 mg HCT mit -14,7 mmHg (n = 547). Auch hinsichtlich der diastolischen Blutdrucksenkung erwies sich Aliskiren 300 mg HCT 25 mg signifikant überlegen [2].

 

Ergebnisse aus AGELESS, einer multizentrischen doppelblinden Studie zur Wirksamkeit von Alikiren bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie bei 837 älteren Menschen, zeigen, dass ein signifikant größerer Anteil der über 65-jährigen Hypertoniepatienten die Zielwerte erreichte, wenn diese durch eine Monotherapie mit Aliskiren behandelt wurden (46,3 %) im Vergleich zu einer Behandlung mit dem ACE-Inhibitor Ramipril (39,3 %) [4].

Blutdrucksenkende Wirkung über 24 h

Aliskiren verfügt über eine hohe Trough-to-Peak Ratio von 98 % und zeigt sich diesbezüglich allen anderen Antihypertensiva überlegen. Aliskiren wirkt daher zuverlässig über 24 Stunden und gewährleistet eine starke Blutdrucksenkung auch in den durch ausgeprägte Blutdruckanstiege gekennzeichneten frühen Morgenstunden. Dies wurde anhand einer der zuletzt gemessenen Komorbitätsraten gezeigt. Eine mangelnde Einnahmetreue der Patienten sowie gelegentliches Vergessen einer Einnahme werden aufgrund der langen Wirkdauer von Aliskiren ohne gravierende Blutdruckanstiege überbrückt.

Verträglichkeit

Gepoolten Daten mit 2.316 Patienten unter Aliskiren-Monotherapie zeigen ein mit Plazebo vergleichbares Verträglichkeitsprofil. Unerwünschte Ereignisse (UEs) wurden bei 39,8 % der mit Aliskiren behandelten Patienten und 40,2 % der Patienten unter Plazebo berichtet. Über 95 % der unerwünschten Ereignisse waren mild bis moderat und wurden nicht mit der Studienmedikation in Verbindung gebracht [3]. Auch in der AGELESS-Studie findet sich ein ähnliches Nebenwirkungsprofil.

Organprotektion

Ergebnisse verschiedener Surrogatmarker-Studien geben Anlass zu der Vermutung, dass Aliskiren aufgrund seines Wirkmechanismus – Inhibition aller Angiotensine und Senkung der Plasma-Renin-Aktivität – zudem über ein organschützendes Potenzial verfügt. Bei den Surrogatmarkerstudien handelt es sich um AVOID (signifikante Reduktion der Mikroalbuminurie bei Bluthochdruckpatienten mit Diabetes Typ 2 und Nephropathie um zusätzliche 20 % bei Zugabe zu optimaler Standardtherapie, bei gleicher Blutdrucksenkung), um ALOFT (zusätzliche, signifikante, 5-fach stärkere Reduktion des Plasma-BNP bei Zugabe zu Herzinsuffizienz-Standardtherapie) und um ALLAY (vergleichbare Reduktion LVH im Vergleich zu Standardtherapie). Der klinische Benefit von Aliskiren für Herz und Nieren wird zurzeit im Rahmen des Studienprogramms ASPIRE Higher im Detail untersucht. Das mit 35.000 Patienten und 14 Studien weltweit größte kardiovaskuläre Studienprogramm umfasst auch vier Mortalitäts- und Morbiditätsstudien, von denen bereits drei angelaufen sind.

Fazit

Aliskiren stellt ein innovatives Antihypertensivum dar, das spezifisch und andersartig als ACE-Hemmer und Sartane das RAAS hemmt und hierdurch den Blutdruck gegenüber Diuretika und ACE-Hemmern in überlegener Art und Weise senkt.

 

Literatur

 

1 Muller DN, Luft FC (2006) Direct renin inhibition with aliskiren in hypertension and target organ damage. Clin J Am Soc Nephrol 1: 221-228.

2 Schmieder RE, Philipp T, Guerediaga J, Gorostidi M, Smith B, Weissbach N, Maboudian M, Botha J, van Ingen H (2009) Long-term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren: a 12-month randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide. Circulation 119: 417-425.

3 Weir MR, Bush C, Zhang J, Keefe D, Satlin A (2006) Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis. Eur Heart J 27: 299.

4 Duprez DA, Munger MA, Botha J, Keefe D, Charney AN (2009) Aliskiren for geriatric lowering of systolic hypertension: a randomized controlled trial. J Hum Hypertens 9; Dec 24. [Epub ahead of print].

Zur Person
Prof. Dr. Roland E. Schmieder
Medizinische Klinik 4
Nephrologie und Hypertensiologie
Universitätsklinikum Erlangen
Krankenhausstraße 12
91054 Erlangen
Deutschland
Fax: ++49/9131/8539209
E-Mail:

Roland E. Schmieder, Erlangen, Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 2/2010

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