zur Navigation zum Inhalt
Unter realen Bedingungen waren schwere Blutungen unter Apixaban gegenüber VKA bei neu eingestellte Patienten um 48% reduziert.
 
Kardiologie 19. Juli 2016

Apixaban: Duale Risikoreduktion

Was können die NOAK wirklich? Die kardiologischen und neurologischen Aspekte der oralen Antikoagulation mit NOAK (Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien) standen im Zentrum eines Symposiums beim diesjährigen 18. Kardiologie-Kongress in Innsbruck.

NOAK (Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien) sind mittlerweile etablierte Wirkstoffe zur Prävention thromboembolischer Ereignisse, insbesondere von Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVVHF). Auch in der Behandlung und Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) finden sie immer mehr Zuspruch. Ihr Nettonutzen und die Besonderheiten ihrer praktischen Anwendung wurden neurologisch und kardiologisch diskutiert.

Apixaban: wirksamer Schlaganfallschutz, günstiges Blutungsprofil

Für den Neurologen OA Dr. Hans-Peter Haring, Abteilung für Neurologie, Kepler Universitätsklinikum Linz (vormals Landes-Nervenklinik Wagner-Jauregg), stehen zwei Aspekte der oralen Antikoagulation (OAK) im Zentrum: die Verhinderung ischämischer Schlaganfälle und die Vermeidung intrazerebraler Blutungen (ICH). Er betonte: „Hirnblutungen kann man nicht behandeln, man muss sie verhindern! Die Operation bringt gegenüber einem konservativen Vorgehen keinen Vorteil. ICH sind die gefürchtetste Nebenwirkung antithrombotischer Therapien mit einer Letalität von rund 60%.“

Hirnblutungen bei Patienten unter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sind ein häufiger Aufnahmegrund auf Schlaganfallstationen. Haring berichtete von vier solcher Patienten, die innerhalb von nur drei aufeinanderfolgenden Tagen auf der Schlaganfallstation in Linz behandelt worden waren. Eine solche Häufung sei nicht die Regel, aber man müsse mit mehreren dieser Patienten pro Monat rechnen, so Haring.

Der Neurologe betonte das signifikant geringere Risiko für intrakranielle Blutungen unter NOAK im Vergleich zu VKA: „Hervorzuheben ist die AVERROES-Studie. Sie zeigte in einem sekundären Endpunkt, dass das Risiko für eine intrakranielle Blutung unter Apixaban (Eliquis®) 2x 5 mg ähnlich hoch war wie unter Acetylsalicylsäure (ASS): Die jährliche Inzidenzrate lag in dieser Studie in beiden Gruppen bei 0,4%.1 Unser bisheriges Vorgehen, im Zweifelsfall ASS zur Schlaganfallprävention zu geben anstelle einer OAK, ist mit diesen Daten zu Apixaban nicht mehr haltbar.“ Es gab auch keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Apixaban und ASS in der Inzidenz schwerer Blutungen (Apixaban 1,41 % vs. ASS 0,92%/Jahr; p = 0,07). Der primäre Endpunkt Schlaganfall oder systemische Embolie trat in der Apixaban-Gruppe bei 1,6% der Patienten pro Jahr, in der ASS-Gruppe bei 3,7% pro Jahr auf. Insgesamt nahmen 5.599 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem zusätzlichen Risikofaktor für Schlaganfälle an AVERROES teil. Es handelte sich um Patienten, die für eine Therapie mit einem VKA nicht infrage kamen, etwa weil sie nicht regelmäßig zur Gerinnungskontrolle kommen konnten oder keinen VKA einnehmen wollten. Patienten mit einer schweren Blutung in den sechs Monaten vor Studieneinschluss oder mit einem hohen Blutungsrisiko konnten nicht an AVERROES teilnehmen.

Haring hob die hohe Prävalenz von Patienten mit NVVHF auf der Schlaganfallstation hervor. Eigenen Daten zufolge war bei jedem fünften Patienten mit Schlaganfall NVVHF nachweisbar; darunter waren auch juvenile Patienten. NVVHF-bedingte Schlaganfälle weisen eine besonders hohe Morbidität (Wahrscheinlichkeit für anhaltende Behinderung 60%) und Mortalität (20%) auf.2,3

Haring fasste zusammen: „Schlaganfälle bei NVVHF sind häufig, schwerwiegend und verhinderbar. Orale Antikoagulation ist bei Patienten mit NVVHF bei Weitem die potenteste medikamentöse Schlaganfallprophylaxe. Wir können das relative Risiko um rund zwei Drittel senken. Darauf kann man nicht verzichten. In Bezug auf Blutungskomplikationen sind NOAK den VKA ganz klar überlegen und damit für Neurologen ohne Zweifel die Nummer 1 in der Schlaganfallprävention.“

Hochrisikofaktor Vorhofflimmern

Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Alexander Niessner, Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin II, Medizinische Universität Wien, verwies auf die aktuellen ESC-Leitlinien, die bei Patienten mit NVVHF und CHA2DS2-VASc-Score ≥ 2 unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos (HAS-BLED-Score) eine OAK vorsehen (bei einem Score von 1 soll eine OAK in Betracht gezogen werden).4 Aufgrund des klinischen Nettonutzens empfiehlt die ESC, NOAK einer Therapie mit VKA eher vorzuziehen.4 „NOAK verringern in der Metaanalyse das Risiko für schwere Blutungen signifikant gegenüber VKA, bei zumindest vergleichbarem Schutz vor Schlaganfall“,5 hielt Niessner fest. Die Datenlage weist darauf hin, dass Apixaban im Gegensatz zu anderen NOAK das Risiko für schwere gastrointestinale Blutungen dabei nicht erhöhte.6,7

Ebenfalls gezeigt wurde der Benefit einer Therapie mit Apixaban für Patienten mit NVVHF im Alter von ≥ 75 Jahren: In dieser ARISTOTLE-Subgruppe (knapp ein Drittel der insgesamt 18.201 Patienten) war unter Apixaban sowohl das Schlaganfallrisiko als auch das Risiko für schwere sowie intrakranielle Blutungen gegenüber VKA signifikant reduziert.8

Praxiserfahrungen mit NOAK bei Patienten mit NVVHF

Diese Erkenntnisse setzen sich in der Praxis zunehmend durch. Von Niessner präsentierte Daten des globalen GARFIELD-Registers zeigen, dass in den letzten Jahren der Anteil der mit NOAK behandelten Patienten an den Patienten unter OAK international deutlich zugenommen hat. „Uns Kardiologen freut besonders, dass der Anteil der mit oraler Antikoagulation behandelten Patienten mit NVVHF insgesamt ebenfalls deutlich von 57% auf 71% gestiegen ist“, sagte Niessner. Ernüchternd sei die Qualität der Einstellung auf VKA. Die time in therapeutic range (TTR) lag bei nur 56%.9

Wie weitere Real-World-Daten z.B. aus Schweden zeigen, bleiben Patienten langfristig unter Therapie mit Apixaban. Über einen Zeitraum von 18 Monaten lag die Persistenzrate bei rund 90%.10 „Diese Daten untermauern die in Studien gezeigten signifikant niedrigeren Abbruchraten unter Apixaban im Vergleich zu VKA“, sagte Niessner.

Eine weitere retrospektive Analyse aus dem Versorgungsalltag zeigte bei Patienten unter Apixaban ein signifikant geringeres Risiko für eine erste schwere Blutung als bei Patienten unter Warfarin.

Die entsprechende Inzidenzrate für Apixaban lag bei 2,35%/Jahr, jene für Warfarin bei 4,66% pro Jahr (adjustierte HR für Apixaban vs. Warfarin: 0,52; 95% KI: 0,30-0,89; p = 0,018). Diese Daten lassen darauf schließen, dass schwere Blutungen unter Apixaban im „realen Leben“ um fast 50% seltener sein könnten als unter Warfarin (Abbildung 1).11 Die Inzidenzrate für eine erste schwere Blutung unter Dabigatran lag bei 3,38% pro Jahr, unter Rivaroxaban bei 4,57% pro Jahr; weder für Dabigatran noch für Rivaroxaban konnte hier ein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber Warfarin gezeigt werden.

Auch wenn eine statistische Assoziation alleine noch keine Kausalität beweisen kann, so gewinnt die strukturierte Erhebung von Daten aus dem klinischen Alltag doch zunehmend an Bedeutung. Wesentliche Einschränkungen retrospektiver Datenbankuntersuchungen liegen (neben der Frage der Übertragbarkeit auf eine bestimmte Population) unter anderem in einem möglichen Selektionsbias oder auch einem Confounding, da die Zuordnung der Patienten zur jeweiligen Therapie nicht randomisiert, sondern eben individuell im Zuge der Routineversorgung erfolgte. Zudem sind Kodierungsfehler grundsätzlich möglich und es ist mit fehlenden Daten zu rechnen. Es ist es jedoch mithilfe von Analysen wie der vorliegenden möglich, Daten aus dem Versorgungsalltag zu gewinnen und damit die Ergebnisse aus klinischen Studien in wertvoller Weise zu ergänzen.

Hinweise für die praktische Anwendung von NOAK

Niessner ging auf einige praktische Aspekte in der Anwendung von NOAK ein. Er verwies auf die empfohlene Dosisreduktion von Apixaban auf 2x 2,5 mg in der Schlaganfallprophylaxe bei allen Patienten mit NVVHF mit KrCl 15–29 ml/min sowie bei Patienten mit NVVHF die ≥ 2 der folgenden Kriterien erfüllen: Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg bzw. Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl.12

Die Dauer einer Tripeltherapie mit OAK (VKA oder NOAK), Aspirin und Clopidogrel bei Patienten mit NVVHF, NSTEMI und PCI sollte abhängig vom Blutungsrisiko möglichst kurz gehalten werden*.13 Wenn ein NOAK in Kombination mit dualer Plättchenhemmung angestrebt wird, sollte immer die niedrigste verfügbare Dosis gegeben werden.**

Apixaban zur Initial- und Langzeittherapie der VTE

Ziele der Therapie einer VTE (ein Begriff, der sowohl Lungenembolien [LE] als auch tiefe Venenthrombosen [TVT] einschließt) sind die Verhinderung der Thrombusprogression und der (Re-)Embolisation sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE. Wie Univ.-Prof. Dr. Peter Marschang, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Innsbruck, ausführte, steht mit Apixaban ein NOAK zur Verfügung, das zur Behandlung einer akuten VTE ohne vorherige Gabe eines niedermolekularen Heparins (Dosierung Apixaban in dieser Indikation: 2x 10 mg täglich über eine Woche, danach 2x 5 mg täglich) wie auch zur Langzeit-VTE-Prophylaxe (2x 2,5 mg täglich nach Abschluss einer sechsmonatigen Therapie) indiziert ist.14,15 Wie die AMPLIFY-EXT-Studie zeigt, verringerte die Gabe von Apixaban 2x 2,5 mg im Anschluss an eine sechs- bis zwölfmonatige initiale antikoagulatorische VTE-Therapie im Vergleich zu Placebo das Risiko für VTE-Rezidive und Tod jeglicher Ursache, ohne das Blutungsrisiko signifikant zu erhöhen.14

Der immer höher werdende Stellenwert der NOAK in der Therapie der VTE und in der VTE-Prophylaxe spiegelt sich auch in den Leitlinien wider. Die ESC-Guidelines 2014 zum Management der Pulmonalembolie sehen NOAK als Alternative zur Standardtherapie vor (Empfehlungsgrad 1B).16 Die aktuelleren ACCP/CHEST-Leitlinien 2016 schlagen bereits vor, sowohl bei TVT als auch bei LE NOAK den Vorzug gegenüber VKA zu geben (Empfehlungsgrad 2B).17

* Arzneimittel, die zu schweren Blutungen führen können, werden nicht zur gleichzeitigen Gabe mit Eliquis® empfohlen; dazu zählen zum Beispiel GPIIb-/IIIa-Rezeptorantagonisten oder Thienopyridine (wie z.B. Clopidogrel).12

** Einschätzung der European Heart Rhythm Association (EHRA). Bitte die jeweilige Fachinformation beachten!

Referenzen:

1. Connolly SJ et al: N Engl J Med 2011; 364:806-817

2. Gladstone DJ et al., Stroke 2009; 40:235-40

3. Lin HJ et al., Stroke 1996; 27:1760-4

4. Camm AJ et al., Eur Heart J 2012; 33:2719-47

5. Ruff CT et al., Lancet 2014; 383:955-62

6. Desai J et al., Thromb Haemost 2013; 110:205-12

7. Culebras A et al., Neurology 2014; 82:716-24

8. Capranzano P et al., Expert Rev Cardiovasc Ther 2013; 11:959-73

9. Haas S et al., ESC 2015;

10. Al Khalili F et al., ESC 2015;

11. Lip GY et al., ESC 2015:P6217

12. Eliquis® Fachinformation in der aktuellen Fassung

13. Roffi M et al., Eur Heart J 2016; 37:267-315

14. Agnelli G et al., N Engl J Med 2013; 368:699-708

15. Agnelli G et al., N Engl J Med 2013; 369:799-808

16. Konstantinides SV et al., Eur Heart J 2014; 35:3033-69, 69a-69k

17. Kearon C et al., Chest 2016; 149:315-52

Abb. 1

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben