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Wiederholte Angina-Anfälle stellen einen Leidensdruckfür die Patienten dar.Robert Kneschke/fotolia.com
 
Kardiologie 19. Juli 2016

Symptomreduktion mit Ranolazin

Bei stabiler KHK ist der Herzkatheter nicht die Lösung aller Probleme. Die reduzierte Lebensqualität und eingeschränkte Belastbarkeit aufgrund pectanginöser Anfälle ist hier eine Domäne der medikamentösen Therapie.

Bezüglich Mortalitätsreduktion bei der koronaren Herzkrankheit (KHK) wurde in den letzten 3 Jahrzehnten unglaublich viel erreicht. „Das betrifft sowohl den medikamentösen als auch den interventionellen Bereich“, betonte Univ.-Prof. Dr. Robert Zweiker, Medizinische Universität Graz, anlässlich der Jahrestagung der österreichischen Kardiologischen Gesellschaft in Salzburg. Trotzdem sind Herzkreislauferkrankungen in Österreich, wie auch in anderen westlichen Industrienationen, immer noch die Haupttodesursache.

Der prognostische Benefit der Intervention beim akuten Koronarsyndrom ist durch große Studien bestens belegt. Doch was genau soll mit Patienten passieren, die nach einer Intervention weiterhin oder neuerlich pectanginöse Beschwerden haben? „Wie sorgen wir dafür, dass die richtigen Patienten dieses Kollektivs auf dem Katheter-Tisch landen“, brachte Zweiker die Problematik auf den Punkt.

Eine praktikable Möglichkeit ist die Anwendung von „Appropriate Use“-Kriterien, wonach eine invasive Abklärung vor allem bei Verdacht auf eine Hauptstamm- bzw. proximale LAD-Stenose, bei Angina pectoris im Stadium CCS III-IV (erhebliche Beeinträchtigung der normalen körperlichen Aktivität durch AP bzw. AP bei geringer körperlicher Belastung oder Ruheschmerz), bei eindeutigem Ischämienachweis im Stresstest und erst nach Ausschöpfung der antianginösen Therapie indiziert ist.1

An die Möglichkeit der gestörten Mikrozirkulation denken

Auch gilt: Auslöser für Angina pectoris Anfälle sind nicht selten Störungen der koronaren Mikrozirkulation. Diese sind angiografisch nicht nachweisbar und interventionell nicht behandelbar. „Besonders betroffen davon sind Frauen und Diabetiker“, erklärte Univ.-Prof. Dr. Senta Graf, Medizinische Universität Wien, und verwies auf einige Besonderheiten in der Diagnostik und Therapie der KHK in diesen Patientenkollektiven. „So sind bei Frauen und Diabetikern die Symptomatik sowie die Ergometrie weniger verlässlich. Sensitivität und Spezifität der Szintigrafie sind bei der Frau durch die Weichteilattenuation durch die Brust geringer und aufgrund der geringeren Ventrikelgröße sind Perfusionsdefekte bei Frauen schlechter erkennbar. Bei positivem Scan hingegen ist die Ereignisrate bei Frauen höher als beim Mann2, beim Diabetiker höher als beim Stoffwechselgesunden.“ Sogar im Falle einer Intervention sind Frauen und Diabetiker schlechter dran. Graf: „Frauen haben kleinere Gefäße, die schlechter intervenierbar sind, und sie haben eine höhere Komplikationsrate. Diabetiker haben häufig komplexere, ebenfalls schwerer intervenierbare Stenosen, sie haben häufig eine Mehrgefäßerkrankung und sie weisen in der Regel eine raschere Krankheitsprogression auf. Und sowohl bei Frauen als auch bei Diabetikern wird die Angina pectoris häufig durch mikrovaskuläre Zirkulationsstörungen ausgelöst, – Störungen, die nach interventioneller Behandlung der epikardialen Gefäße in der Regel weiter bestehen bleiben.“

Keine intervenierbaren Stenosen, trotzdem Beschwerden

Nicht zuletzt deshalb geht es bei Patienten mit chronischer Angina pectoris laut Aussagen von Univ.-Prof. Dr. Samuel T. Sossalla, Herzzentrum Göttingen, vor allem darum, eine genaue Anamnese zu erheben, um schließlich eine geeignete medikamentöse Therapie anzubieten. Dadurch könne den Betroffenen das Leiden erleichtert werden. Sich ausschließlich auf die Prognose zu konzentrieren, sei, so der Experte, nicht gut vertretbar.

Die ESC-Leitlinie3 empfiehlt zur Reduktion pectanginöser Beschwerden bei chronischer KHK als First Line Therapie neben kurzwirksamen Nitraten Betablocker oder/und Kalziumantagonisten. Die beiden Substanzklassen wirken über eine Reduktion der Herzfrequenz (HF) und des Blutdruckes (RR) sauerstoffsparend und damit symptomlindernd. Nicht selten sind jedoch dem Einsatz dieser Medikamente seitens der Frequenz und des Blutdrucks Grenzen gesetzt. Sossalla: „Mit der Reduktion des HF/RR-Produkts sinkt auch die Leistungsfähigkeit. Der Patient ist dann zwar asymptomatisch, aber so weit eingeschränkt, dass die Lebensqualität trotzdem leidet.“ In diesem Fall sowie auch bei Unwirksamkeit oder Kontraindikation gegen Betablocker und/oder Kalziumantagonisten werden in der ESC-Leitlinie als Zweitlinientherapie langwirksame Nitrate, Ivabradin, Ranolazin, Nicorandil oder Trimetazidin empfohlen.3

Die Datenlage zu den langwirksamen Nitraten sei laut Sossalla bei genauer Prüfung wenig überzeugend. Die Evidenz bezieht sich auf zwei randomisierte, kontrollierte Studien. In CLEOPATRA4 steigerte das langwirksame Nitrat Pentaerithrityltetranitrat (PETN) die Belastungsdauer von Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris im Vergleich zu Placebo nicht und war auch prognostisch nicht von Vorteil. Nicorandil hat in der IONA-Studie5 zwar den primären Endpunkt signifikant reduziert. Im Hinblick auf die Häufigkeit von Angina pectoris bestand jedoch kein Unterschied zu Placebo.

Zu Trimetazidin, das in der Leitlinie eine Klasse IIb-Empfehlung hat, wird eine große Studie gefordert, bevor ein breiter Einsatz empfohlen werden kann. Zu Ivabradin liegt eine Studie zur KHK mit normaler Auswurffraktion6 vor, die bezüglich des primären Endpunkts keinen Unterschied, jedoch eine Steigerung der Belastungsgrenze zeigte. Allerdings sind Patienten mit CCS II vermehrt verstorben, so Sossalla.

Ranolazin (IIa-Empfehlung) verfügt über konsistente Daten zur Symptomkontrolle bei stabiler Angina pectoris. Es wurde in fünf großen Phase III Studien erfolgreich geprüft und zeigte eine gute antiischämische Wirksamkeit mit einer verlängerten Zeitdauer bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung und einer geringeren ST-Streckensenkung unter Belastung. Auch war eine Reduktion der Häufigkeit und Schwere der Angina pectoris Attacken, eine Verminderung des Nitro-Verbrauchs und eine Zunahme der Belastbarkeit zu beobachten.

Zentrale Rolle des späten Natrium-Einstroms

Ranolazin hemmt den späten Natrium-Einstrom7, der bei Ischämie massiv gesteigert ist. Sossalla: „In der Diastole wird das Natrium eliminiert, es strömt Kalzium ein. Dieses bindet an die Myofilamente und aktiviert sie. Die steigende Wandspannung führt einerseits dazu, dass kleine Gefäße von außen komprimiert werden. Andererseits steigert die erhöhte Wandspannung den Sauerstoffverbrauch, was ebenfalls ungünstig ist. Durch Hemmung des späten Natriumeinstroms reduziert sich die Wandspannung, die Mikrozirkulation wird verbessert und der Sauerstoffverbrauch des Myokards sinkt.8 Zudem bietet Ranolazin den Vorteil, dass es hämodynamisch neutral ist9, weswegen die Belastbarkeit der Patienten nicht eingeschränkt wird. Außerdem ist Ranolazin sehr gut mit den Standardtherapeutika (Betablocker, Kalziumantagonisten) kombinierbar. Weitere vorteilhafte Eigenschaften sind die nachgewiesenen Effekte auf die Mikrozirkulation8, die anhaltenden antianginösen Effekte und die fehlenden proarrythmogenen Effekte. Sossalla verwies auf die Ergebnisse der MERLIN Studie10 mit knapp 6000 Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Unter Ranolazin kam es im Gesamtkollektiv zu einer signifikanten Reduktion der VES (Ventrikuläre Extrasystole)-Anzahl und in Risikogruppen (EF < 40% und nicht anhaltende VTs) konnte das Auftreten von Fällen mit plötzlichem Herztod numerisch reduziert werden. Unter Berücksichtigung der verfügbaren Datenlage sei Ranolazin laut Sossalla eine gute Option für :

Patienten, die trotz antianginöser Standardtherapie weiterhin Beschwerden haben

Patienten, bei denen im Hinblick auf Frequenz und RR die Standardtherapie bereits ausgereizt ist

Patienten mit pectanginösen Beschwerden und Ischämie, aber ohne Vorliegen einer obstruktiven KHK (Patienten mit mikrovaskulärer Angina pectoris)

Was die Zukunft bringen wird

Da die KHK eine chronische Erkrankung ist und es mittlerweile immer mehr Patienten gibt, die trotz Mehrfachinterventionen weiterhin symptomatisch sind, wird es in Zukunft von Bedeutung sein, die Indikation für eine invasive Diagnostik/Therapie bei stabiler KHK klarer zu definieren. Freilich können Empfehlungen dazu nur auf Basis einer breiten Datenlage formuliert werden, die zum jetzigen Zeitpunkt leider fehlt. Schon jetzt werden daher mit großer Spannung die Ergebnisse des ISCHEMIA-Trials erwartet. Sie sollen Auskunft darüber geben, inwieweit eine Intervention bei stabiler KHK überhaupt von Nutzen ist. Es wird eine optimierte medikamentöse Therapie (OMT) alleine mit OMT plus Intervention verglichen. Ende 2016 werden erste Ergebnisse erwartet.

Fortschritte gibt es auch von technologischer Seite. Prof. Zweiker verwies auf eine Computer-Software, die es ermöglicht, aus dem Flussverhalten des Kontrastmittels im Herz-CT die FFR (fractional flow reserve) an einer Stenose nicht invasiv zu berechnen. Auch dadurch könnte man in Zukunft näher an die Identifizierung von Patienten herangekommen, die von einer Intervention profitieren.

Literatur

1. Hannan EL et al., J Am Coll Cardiol. 2012; 59(21):1870-6

2. Hachamovitch R et al., J AmColl Cardiol. 1995 Nov 15;26(6):1457-64.

3. Montalescot G et al.,Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003

4. Münzel T et al., Eur Heart J. 2014;35(14):895-903

5. IONA Study Group, Heart. 2004 ;90(12):1427-30.

6. Fox K et al., NEJM 2014;371(12):1091-9

7. Sossalla ST et al., J Am Coll Cardiol. 2010; 25;55(21):2330-42

8. Venkataraman R et al., JACC Cardiovac Imaging 2009; 53:1510-6

9. Rousseau MF et al., Am J Cardiol. 2005; 95(3):311-6.

10. Scirica MB et al., Circulation 2007; 116(15):1647-52

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