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© Felicitas Matern
Doz. Dr. Martin Hülsmann Univ.-Klinik für Innere Medizin II, Klinische Abteilung für Kardiologie der MedUni Wien
 
Kardiologie 5. Juli 2016

Gesucht: Zielgenaue kardiologische Primärprävention für Diabetiker

PONTIAC 2 prüft die Relevanz des NT-proBNP-Grenzwerts für die Risikostratifizierung und die Wirksamkeit der therapeutischen Konsequenz.

Allgemein heißt es, dass eine blutzucker- und blutdrucksenkende Therapie das kardiale Risiko senkt. Wissenschaftlich unterstützt ist das nicht. Vor allem nicht für alle Diabetiker. Eine effiziente Prävention des kardialen Risikos kann durch eine sinnvolle Vorselektion jenen Patienten zugutekommen, die es wirklich brauchen. Welche Patienten von welcher Therapie profitieren, will die multizentrische Studie PONTIAC 2 unter Leitung von Doz. Dr. Martin Hülsmann, Univ.-Klinik für Innere Medizin II, Klinische Abteilung für Kardiologie der MedUni Wien, klären.

Mit der kürzlich begonnenen PONTIAC-2-Studie sollen die Möglichkeiten der kardialen Primärprävention bei Diabetikern untersucht werden. Welche Erkenntnisse und Überlegungen führten dazu?

Hülsmann: Dafür muss man zurückgehen ins Jahr 1998, als die Definition des Diabetes zum bisher letzten Mal geändert und ein Blutzucker-Grenzwert von 126 mg/dl festgesetzt wurde. Als Basis dafür diente eine groß angelegte, retrospektive Untersuchung an Atombombenopfern von Nagasaki, die zeigte, dass ab diesem Grenzwert das Retinopathierisiko statistisch signifikant ansteigt. Die WHO stellt zwar auch fest, dass Diabetes mit kardiovaskulären Erkrankungen vergesellschaftet ist, hat hier jedoch – wohl ganz bewusst – keine Kausalität angesetzt. D. h. der Diabetes definiert sich nicht durch sein kardiales Risiko, sondern primär durch sein mikroangiopathisches Risiko.

Trotzdem ist in unseren Köpfen weiterhin verankert, dass es eine direkte Assoziation gibt. Entsprechend wurde immer postuliert, dass eine Blutzuckersenkung das kardiovaskuläre Risiko senken kann. Das wäre zwar naheliegend, ist aber ein letztlich unbewiesener Umkehrschluss. Verschiedene Studien hinterfragten schließlich, ob mit einer aggressiveren Blutzuckersenkung das kardiovaskuläre Risiko reduziert werden kann. Eine dieser Studien, der ACCORDS-Trial, kam zu dem erstaunlichen Ergebnis, dass dem nicht so ist, sondern ganz im Gegenteil, dass das kardiovaskuläre Risiko dadurch sogar erhöht wird. Gleiches haben wir bereits substanzspezifisch beim Rosiglitazon erlebt. Sonstige Studien haben weder Nutzen noch Schaden ergeben. Als Konsequenz haben sowohl EMA als auch FDA 2004/05 empfohlen, dass jedes blutzuckersenkende Medikament, das heute in die Genehmigung kommt, auf kardiovaskuläre Sicherheit untersucht werden muss. Die ersten Studien, die nun danach abgeschlossen wurden, kommen zu sehr kontroversiellen Ergebnissen. Teilweise sind die Risiken minimal erhöht, einzelne Studien zeigen einen minimalen Benefit in absoluten Zahlen, sodass man für die klinische Praxis sagen kann, die Blutzuckersenkung bleibt hinsichtlich der Senkung des kardiovaskulären Risikos weit hinter den Erwartungen zurück.

Und obwohl Diabetes meistens mit Hypertension und kardiovaskulären Risiken verbunden ist, sieht man auch bei den antihypertensiven Medikamenten ähnlich kontroversielle Ergebnisse. Während RAS-Antagonisten die Therapie der ersten Wahl darstellen, zeigt z. B. eine andere Studie im Frühstadium des Diabetes, dass sich das kardiovaskuläre Risiko auch mit einem Angiotensinrezeptorblocker (ARB), also dem antihypertensiven Standardmedikament beim Diabetes, erhöht.

Woran liegt das Ausbleiben einer Risikoreduktion dann?

Hülsmann: Ich bin überzeugt, dass es mehr an der Patientenauswahl als an den durchaus wirksamen Medikamenten hängt. Wir haben mit der Neudefinition des Diabetes einen Verdünnungseffekt hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos, weil die Niedrigrisikopatienten natürlich nicht ein so ausgeprägt erhöhtes Risiko haben. In den Studien finden wir also eine sehr heterogene Population, sodass es schwer ist, die richtige Zielpopulation herauszusuchen. Es gibt zwar viele mögliche Risikomarker, die jedoch alle einen Level of Evidence C haben – also sehr schwach. Die Proteinurie hat einen Level of Evidence B und könnte daher aussagekräftiger sein. Das bedeutet aber, dass die Risikostratifizierungen, die bei den Studien durchgeführt wurden, zwar alle Teilnehmer als Hochrisikopatienten einstufen, trotzdem aber viele Niedrigrisikopatienten dabei sind. Dies sieht man auch an den niedrigen Ereignisraten im Studienverlauf.

Wie will man in der PONTIAC-2-Studie nun vorgehen, um eine zielgerichtete kardiale Primärprävention bei Diabetespatienten zu erreichen?

Hülsmann: Um die Risikostratifizierung zu optimieren, haben wir zunächst als kardiovaskulären Marker das NT-proBNP als aussagekräftigsten Parameter ausgewählt und diesen gegen etwa 15 Standardvariablen verglichen. Dabei zeigte sich, dass wir mit dem erhöhten NT-proBNP bei einem Cutpoint von 125 pg/ml die Niedrig- und Hochrisikopatienten relativ klar trennen können. Diabetische Patienten, die ein NT-proBNP unter 125 pg/ml haben, haben über die nächsten fünf Jahre praktisch null Risiko, bei jenen, die darüber sind, steigt das Risiko mit zehn bis 15 Prozent dramatisch an. Das betrifft aber nur 30 bis 40 Prozent der diabetischen Patienten. Dieses Ergebnis ist in zwei großen retrospektiven Analysen sehr schön bestätigt worden und es gibt derzeit wahrscheinlich keinen Risikomarker bei Diabetes, der diesbezüglich besser untersucht wurde – obwohl er bisher nicht Eingang in die internationalen Guidelines gefunden hat. Die Proteinurie liefert bei erhöhtem BNP eine additive Information. Ist das BNP im Normbereich, hat der Patient ein niedriges Risiko völlig unabhängig von der Proteinurie.

Um eine therapeutische Konsequenz aus dieser Risikostratifizierung anbieten zu können, haben wir in Zusammenarbeit mit der Stoffwechselabteilung des AKH – Leitung: Prof. Dr. Anton Luger – die PONTIAC-1-Studie als Pilotstudie an unserer Klinik durchgeführt, die 2013 im JACC – Journal of the American College of Cardiology – publiziert wurde. 1 Die Fragestellung lautete: Können wir bei diesen echten Hochrisikopatienten das Risiko senken? Patienten ohne kardiale Anamnese mit gut eingestelltem Blutzucker, Blutfetten und Blutdruck, aber erhöhtem NT-proBNP erhielten hochdosiert einen ACE-Hemmer oder ARB und hochdosiert einen Betablocker. Der Gedanke dahinter war, frühzeitig in einer Phase einer funktionellen Störung die deletären Hormone des RAS-Systems und des sympathiko-adrenergen Systems zu blockieren, um eine morphologische Einschränkung zu verhindern. Innerhalb von zwei Jahren Beobachtungszeitraum, was für eine Diabetesstudie extrem kurz ist, konnten wir einen primärpräventiven Effekt zeigen. Damit ist PONTIAC 1 die erste diabetologische Studie, die einen solchen Effekt gezeigt hat – neben den Statinen. Auch die Statine konnten primärpräventive Effekte zeigen, die genauso ausgeprägt sind wie bei Nicht-Diabetikern.

Was wird bei PONTIAC 2 anders?

Hülsmann: PONTIAC 1 ist als Pilotstudie mit einigen Limitierungen einer unizentrischen Studie verbunden gewesen. PONTIAC 2 soll nun als multizentrische Studie mit 2.400 Patienten die Ergebnisse bestätigen. Teilnehmende Zentren sind in Wien das AKH, das KH Hietzing, die Ambulanz der Wiener Gebietskrankenkasse sowie das Krankenhaus Barmherzige Brüder in Linz. Die ersten internationalen Zentren wie die Medizinische Universität von Otago, Christchurch, Neuseeland, mit Prof. Mark Richards, dem „Vater des proBNP“, sollen dieses Jahr dazukommen.

Um die Relevanz des gewählten Cutpoint von 125 pg/ml zu überprüfen, werden nun alle diabetischen Patienten unabhängig vom NT-proBNP und ohne kardiale Anamnese eingeschlossen und es findet eine Verblindung hinsichtlich NT-proBNP statt. Die Patienten erhalten die vom behandelnden Arzt festgelegte Basistherapie, die im Laufe der Beobachtungsphase möglichst nicht oder nur in einem statistisch nicht signifikanten Bereich geändert wird. Die Behandlungsgruppe erhält hochdosiert ACE-Hemmer/ARB und hochdosiert Betablocker. Wir haben die Substanz nicht vorgeschrieben, aber einen Katalog zur Auswahl, welche Betablocker, ACE-Hemmer und ARBs wir empfehlen.

Die primäre Forschungsfrage bleibt gleich wie in PONTIAC 1: Profitiert die Gruppe über 125 pg/ml NT-proBNP von der Therapie hinsichtlich harter Endpunkte? Wir hoffen, dass wir das bestätigen können. Eine weitere Frage ist: Profitiert das Gesamtkollektiv unabhängig vom NT-proBNP? Das wurde bisher nicht gezeigt. Auch stellt sich die Frage, ob 125 pg/ml ein guter Cutpoint ist bzw. ab welchem Cutpoint der Therapieeffekt vernachlässigbar oder gar nicht vorhanden ist. Theoretisch kann sich das Risiko im Niedrigrisikokollektiv auch erhöhen, weil das hormonelle System übersupprimiert wird. Wir versuchen also eine direkte Interaktion zwischen Therapie und kardiovaskulärem Risiko zu berechnen.

Welche anderen Biomarker erhöhen die Aussagekraft über das kardiale Risiko bei Diabetespatienten?

Hülsmann: Das Risiko steigt mit höherem NT-proBNP an. Was wir jetzt anschauen: Wie ist es, wenn wir mehrere Biomarker additiv verwenden und nicht nur mit dem Cutpoint nach oben gehen. Als zusätzliche Biomarker haben wir GDF als Fibrosemarker ausgewählt, weil Fibrose sowohl bei kardialen Erkrankungen als auch bei Diabetes ein wichtiger Faktor ist, und Troponin als morphologischen Marker eines beginnenden Zellunterganges, der bereits bei chronischer Belastung, nicht erst beim Myokardinfarkt eintritt.

In Abhängigkeit von der Zahl der erhöhten Biomarker stellt sich auch das Risiko anders dar. Diejenigen, bei denen gar kein Biomarker erhöht ist, haben in den nächsten fünf Jahren kein Risiko. Wenn alle Biomarker erhöht sind, steigt das Risiko in den nächsten fünf Jahren auf 80 Prozent. Das betrifft 50 von 600 Patienten, ist also wirklich eine Auswahl. Welches Risiko tatsächlich ein echtes Risiko ist, ist daher immer eine politische Entscheidung, weil es darum geht, wie viel ein Gesundheitssystem tragen kann.

Werden diese Biomarker in PONTIAC 2 ebenfalls erhoben?

Hülsmann: Diese Variablen haben wir jetzt erst gerechnet und wir stehen damit kurz vor der Publikation. Wir haben jedoch eine Biobank aufgebaut, sodass wir uns diese Variablen durchaus post hoc anschauen können.

Offen ist bisher die Frage, ob die Beeinflussung des kardialen Risikos auch eine Auswirkung auf das Retinopathierisiko hat, über das der Diabetes ja definiert ist. Naheliegend ist, dass das Retinopathierisiko blutzuckerabhängig ist, weil die Nervenzellen keine Insulinresistenz aufbauen können, aber die Indizien mehren sich, dass auch das Retinopathierisiko zu einem großen Prozentsatz neurohumoral getriggert ist. Deswegen machen wir eine Augensubstudie in Wien mit der Universitätsaugenklinik – Leitung: Prof. Ursula Schmidt-Erfurth. Besteht tatsächlich eine neurohumorale Assoziation, wäre es naheliegend, dass die Therapieeffekte auch auf die Retinopathie umschlagen.

Wann ist mit ersten Ergebnissen, eventuell Zwischenergebnissen zu rechnen?

Hülsmann: Die Dauer der Studie ist mit zwei Jahren Einschluss und zwei Jahren Beobachtungszeitraum als Minimum geplant. Dieser Zeitraum ist auch Event-driven: Wenn die Anzahl der Ereignisse eingetreten ist, können wir enden, sonst wird entsprechend verlängert, wobei die Patienten nur noch nachbeobachtet werden und die Therapie fortsetzen sollen. Zwischenergebnisse wird es keine geben. Das Data Safety Board wird zwischendurch die Daten begutachten und die Studie abbrechen, wenn entweder die Signifikanz so extrem ist oder wenn kein aussagekräftiges Ergebnis zu erwarten ist. Die Endergebnisse wird es irgendwann zwischen vier und zehn Jahren geben.

Das Gespräch führt Verena Kienast.

1 Martin Huelsmann et al.: PONTIAC (NT-proBNP Selected PreventiOn of cardiac eveNts in a populaTion of dIabetic patients without A history of Cardiac disease): A Prospective Randomized Controlled Trial

http://bit.ly/1sITz73

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