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Kardiologie 9. Oktober 2015

ESC London: Prospektive Daten für Rivaroxaban auch aus der täglichen Praxis

Die Ergebnisse der nicht-interventionellen XANTUS-Studie 1 zeigen, dass 96 Prozent der Patienten unter klinischen Alltagsbedingungen unter Rivaroxaban frei von schwerwiegenden Ereignissen bleiben. Die niedrige Rate schwerwiegender Blutungen bestätigen die Sicherheitsdaten aus der randomisierten Zulassungsstudie ROCKET AF2.

Die Leitlinien der Europäischen Kardiologengesellschaft ESC zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern3 sind präzise: Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulantien (NOAK) sind bei entsprechender Indikation den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) vorzuziehen. Denn, so die Autoren, NOAK zeigen gegenüber VKA eine zumindest nichtunterlegene Wirksamkeit, bei deutlich geringerem Risiko für schwere Blutungsereignisse wie beispielsweise aus der für das NOAK Rivaroxaban (Xarelto®) zulassungsrelevanten ROCKET AF-Studie2 hervorgeht (intrakranielle Blutungen: Ereignisrate/100 Patientenjahre 0,5 Rivaroxaban vs. 0,7 VKA; RRR -33 %; p = 0,02; Blutungen in kritische Organe: Ereignisrate/100 Patientenjahre 0,8 vs. 1,2; RRR -31 %; p = 0,007; tödliche Blutungen: Ereignisrate/100 Patientenjahre 0,2 vs. 0,5; RRR -50 %; p = 0,003).

Innerhalb der Klasse der NOAK gibt es seitens der ESC keine expliziten Empfehlungen, mit gutem Grund, wie Prof. Dr. Keith Fox, University of Edinburgh, UK, bei einem ESC-SymposiumA in London veranschaulicht: „Randomisierte, prospektive Head-to-Head-Studien zwischen einzelnen NOAK, die eine Bewertung zulassen würden, wurden bislang nicht durchgeführt.“

Indirekte Vergleiche zwischen den einzelnen NOAK basieren auf unterschiedlichen Datensätzen und würden keinen validen Vergleich ermöglichen, so Fox. „Schon der detaillierte Blick auf die Baselinedaten zeigt grundlegende Unterschiede zwischen den einzelnen Zulassungsstudien auf. So betrug der Anteil der Patienten mit einem CHADS2-Score ≥ 3 zu Studienbeginn in ROCKET AF2 87 Prozent, in RE-LY4 32 Prozent und in der Studie ARISTOTLE5 30 Prozent.“

Je höher der CHADS2-Score, desto höher seien Schlaganfall- und Blutungsrisiko, erinnert Fox.

ROCKET-AF-Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko

Auch die Komorbiditäten waren in den verschiedenen Studien unterschiedlich verteilt: So litten in ROCKET AF2 40 Prozent der Studienteilnehmer an einem Diabetes mellitus, verglichen mit 23 Prozent in RE-LY4, 25 Prozent in ARISTOTLE5 und 36 Prozent in ENGAGE AF6. Patienten mit Diabetes mellitus und nicht-valvulärem Vorhofflimmern hätten aber ein signifikant erhöhtes Risiko7 für kardiovaskuläre Ereignisse und Tod verglichen mit Diabetikern ohne Vorhofflimmern, macht Fox aufmerksam.

Seine Conclusio: „Patienten in ROCKET AF2 hatten per se ein höheres Schlaganfallrisiko als Patienten der anderen NOAK-Phase-III-Zulassungsstudien.“

Mit ähnlicher Sorgfalt müssen Registerdaten und nicht-interventionelle Studien bewertet werden. „Die Ergebnisse können nicht direkt mit jenen aus klinischen Studien verglichen werden. Sie sind aber eine wertvolle Ressource, um deren Erkenntnisse zu ergänzen und zu erweitern und um zu beurteilen, wie sich ein Medikament in puncto Wirksamkeit und Sicherheit im klinischen Alltag verhält“, betont Prof. Dr. A. John Camm, St. George´s University of London, UK. Eine dieser nicht-interventionellen NOAK-Studien wurde sogar im Rahmen einer „ESC Late-Breaking-Session“B vorgestellt, nämlich XANTUS1.

XANTUS: erste internationale prospektive Phase-IV-Studie

XANTUS war die erste internationale, prospektive nicht-interventionelle NOAK-Phase-IV-Studie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern. Insgesamt wurden 6.784 Patienten mit Rivaroxaban behandelt und ein Jahr beobachtet. Der mittlere CHADS2-Score zu Studienbeginn lag bei 2,0 Punkten (CHA2DS2-VASc-Score im Schnitt 3,4 Punkte), das Durchschnittsalter betrug 71,5 Jahre. Studienleiter Camm ergänzt, dass XANTUS in Abstimmung mit der europäischen Arzneimittelbehörde EMA als Teil des Post-Approval-Plans konzipiert worden war und von einem unabhängigen Komitee ausgewertet wurde.

96 Prozent der Patienten waren ereignisfrei

Camm fasst die Ergebnisse im primären Endpunkt zusammen: „Bei 96,1 Prozent der Patienten sind unter Rivaroxaban keine schwerwiegenden behandlungsassoziierten Blutungskomplikationen, Todesfälle oder Schlaganfälle/systemische Embolien aufgetreten.“ Die Rate behandlungsassoziierter schwerer Blutungen betrug 2,1 pro 100 Patientenjahre, davon 0,7 kritische Organblutungen pro 100 Patientenjahre, „allerdings konnten die allermeisten dieser Blutungen mit Standardmaßnahmen behandelt werden“, so Camm. Die Gesamtsterblichkeit in diesem großen Kollektiv betrug 1,9 pro 100 Patientenjahre, wobei innerhalb dieser Gruppe knapp 20 Prozent an einem Krebsleiden und 8,5 Prozent an einer Infektionskrankheit verstarben. Auch die Einnahmetreue war hoch: 80 Prozent der Studienteilnehmer waren nach einem Jahr noch therapieadhärent.

Kasten

Xarelto® mit breitem Indikationsspektrum

Das NOAK Rivaroxaban (Xarelto®) ist inzwischen für folgende Indikationen16 bei erwachsenen Patienten zugelassen:

zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen,

zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern,

zur Behandlung tiefer Venenthrombosen und Pulmonalembolien,

zur Prophylaxe von rezidivierenden tiefen Venenthrombosen und Pulmonalembolien,

zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom.

Quellen: Symposien im Rahmen des ESC 2015, London, UK

A) Preventing Atrial Fibrillation-Related Strokes and Recurrent Acute Coronary Syndromes: Combining Evidence from Clinical Trials and Real Life. Satellitensymposium der Firma Bayer, 31.8.2015.

B) XANTUS: Low Rates of Bleeding and Stroke in a Real-World Prospective, Observational Study of Patients Treated with Rivaroxaban for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Präsentiert von A. John Camm im Rahmen der Late-Breaking Science Session, 1.9.2015.

C) Translating European Society of Cardiology (ESC) Acute Pulmonary Embolism (PE) Guidelines into Clinical Practice. Satellitensymposium der Firma Bayer, 30.8.2015.

Literatur:

1. Camm AJ et al. EHJ 2015; doi: 10.1093/eurheartj/ehv466

2. Patel MR et al. NEJM 2011; 365(10):883-891

3. Camm AJ et al. EHJ 2012; 33:2719-2747

4. Connolly SJ et al. NEJM 2009; 361:1139-1151

5. Granger CB et al. NEJM 2011; 365:981-992

6. Giugliano RP et al. NEJM 2013; 369:2093-2104

7. Du X et al. EHJ 2009; 30:1128-1135

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