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Wird die Hemmung von PDE9 die Prognose bei Herzschwäche bessern?
 
Kardiologie 27. Mai 2015

PDE9 – Neues Target bei Herzinsuffizienz

Ein Team internationaler Wissenschafter, unter Beteiligung von Forschern der MedUni Graz, identifizierte ein Schlüsselmolekül, dessen Hemmung künftig helfen könnte, die Therapie der Herzinsuffizienz zu optimieren.

Die Ursachen der Herzinsuffizienz sind vielfältig. „Die molekularen Mechanismen der kardialen Hypertrophie und der daraus resultierenden Herzschwäche stellen ein vielfach beforschtes Gebiet dar“, berichtet Dr. Peter Rainer, Klinische Abteilung für Kardiologie der MedUni Graz und Mitglied einer internationalen Forschungsgruppe der Johns Hopkins University, Baltimore, USA.

Zahlreiche aktuelle Studien belegen, dass zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) und die damit verbundene Aktivierung eines weiteren Enzyms (Proteinkinase G) das Herz vor Hypertrophie und deren negativen Folgen auf die kardiale Funktion schützt.

Wie seit längerer Zeit bekannt, ist das Enzym Phosphodiesterase 5 (PDE5) am Abbau von cGMP wesentlich beteiligt. Von einer PDE5-Hemmung hatte man sich daher in der Vergangenheit positive Effekte bei Patienten mit Herzinsuffizienz versprochen. Doch cGMP kann im Körper auf verschiedene Weise produziert und abgebaut werden. Und PDE5 war offenbar nicht das passende Target, wie die enttäuschenden Studienergebnisse mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil nahe legten. Sildenafil verfügt zwar über vasodilatierende Effekte. Diese erweisen sich aber hauptsächlich in der Behandlung der erektilen Dysfunktion als nützlich. In kardiologischen Studien lieferte Sildenafil eher enttäuschende Langzeitresultate.

Große Hoffnungen werden nun in ein anderes, von der Arbeitsgruppe um Dr. Rainer identifiziertes, Schlüsselmolekül aus dem Phosphodiesterase-Netzwerk gesetzt: PDE9. „Dieses Molekül zielt auf einen Pool von cGMP ab, welcher durch PDE5-Hemmung nur unzureichend beeinflusst werden konnte“, sagt Rainer. Da es auf einen alternativen Abbauweg von cGMP abzielt, der bei Herzinsuffizienz an Relevanz gewinnt, stellt PDE9 ein interessantes Therapie-Target dar. Und zwar zu Recht, wie rezente Untersuchungen der Arbeitsgruppe um Rainer zeigen. Die Wissenschafter konnten eindrucksvoll beweisen, dass die Hemmung von PDE9 durch genetische Manipulation oder auf pharmakologischem Wege eine geeignete Möglichkeit darstellt, um Hypertrophie und kardiale Dysfunktion wirkungsvoll zu reduzieren.

Gegenstand aktueller und zukünftiger Forschung

Ein pharmakologischer Hemmstoff wurde bereits in Studien zu anderen Erkrankungen, wie beispielsweise der Alzheimer Erkrankung, geprüft. Weitere Untersuchung mit der neuen Substanz stehen nun im Bereich Herzinsuffizienz an. Ziel von Dr. Rainer ist, diesen Forschungsbereich an der MedUni Graz intensiv voranzutreiben.

Weit verbreitetes, ungelöstes Problem

Die Herzinsuffizienz ist mit mehr als 20 Millionen Betroffenen europaweit eine der häufigsten internistischen Erkrankungen und eine der führenden Todesursachen. Die Prognose ist trotz optimaler Therapie, vor allem im fortgeschrittenen Stadium der Herzinsuffizienz, schlechter als bei vielen Tumorerkrankungen.

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