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Past-Präsident Prof. Panos Vardas (li) und ESC-Vorstandsmitglied Prof. Keith A.Fox (re) gratulieren Dr. Andreas Mangold zum Young Investigator Award in der Kategorie „Coronary Pathophysiology and Microcircultaion“.
 
Kardiologie 13. Oktober 2014

Den Pathomechanismen des ACS auf der Spur

Dem akuten Koronarsyndrom (ACS) liegt eine rasche Thrombusbildung in einem Koronargefäß zugrunde. Doch was genau setzt den gefährlichen Prozess in Gang? Dieser Frage gingen Wiener Wissenschhafter nach.

Die akute koronare Atherothrombose wurde bisher nur unzureichend erforscht, insbesondere weil kein Tiermodell existiert, um diesen Vorgang mechanistisch zu untersuchen. „Wir versuchen in einem patientenorientierten Ansatz, einzelne Mechanismen des ACS näher zu untersuchen“, berichtete Dr. Andreas Mangold, Univ.-Klinik für Kardiologie, MedUni Wien, auf dem Europäischen Kardiologenkongress in Barcelona. „Dazu wurden Koronarthromben aus Thrombektomie-Aspiraten im Rahmen der primären PCI gewonnen und analysiert. In einer gerade beendeten Arbeit haben wir Neutrophile Granulozyten und deren Aktivität im Koronarthrombus - und im Vergleich dazu im femoralen Blut desselben Patienten - erforscht.“ Spezielles Interesse galt dabei sogenannten NETs (Neutrophil Extracellular Traps), das ist das Chromatin von Neutrophilen, welches zur Pathogenbekämpfung in den Extrazellulärraum geschleudert wird. Diese NETs wirken hochgradig proinflammatorisch, zytotoxisch und prothrombotisch. Es zeigte sich, dass die Menge an NETs im Koronarthrombus stark mit der Infarktgröße korreliert. Außerdem konnte DNase als natürlicher Gegenspieler der NETs im ACS identifiziert werden - DNase hat somit ein signifikantes Potenzial als Therapeutikum im ACS.

Dysregulierte T-Zellen induzieren Produktion von NETs

In der aktuellen Arbeit, die im Rahmen des ESC mit dem Young Investigator Award in der Kategorie „Coronary Pathophysiology and Microcirculation“ ausgezeichnete wurde, beschäftigt sich die Arbeitsgruppe um Univ.-Prof. Irene Lang mit einer besonderen Klasse von T-Zellen, den sogenannten CD4 + CD28null T-Zellen. Dabei handelt es sich im Gegensatz zu anderen CD4+ Helferzellen um eine dysregulierte T-Zellpopulation, welche durch die Ausschüttung von zytolytischen Granulaproteinen wie Granzym B und Perforin bedeutsames zytotoxisches Potenzial entfaltet. Es konnte gezeigt werden, dass diese Population in koronarkranken Patienten erhöht ist und akute Koronarevents voraussagen kann.

Mittels Durchflusszytometrie konnte eine signifikante Anreicherung von CD4+CD28null T-Zellen im betroffenen Koronargefäß im Vergleich zum femoralen Blut gefunden werden (n = 106, p < 0.0001, 7.79 ± 9.68 vs. 9.92 ± 11.44% aller CD4 + Zellen), in Koronarthromben war deren Zellzahl sogar noch höher (n = 20, p < 0.01, 8.14 ± 10.08 vs. 13.6 ± 14.12% aller CD 4+ Zellen). Außerdem fanden sich stark erhöhte Konzentrationen von Granzym B im koronaren Plasma bei gleichzeitig erniedrigter intrazellulärer Konzentration. Die extra- und intrazellulären Levels von Granzym B korrelierten hierbei invers, sodass CD 4 + CD 28 null T-Zellen als eine Hauptquelle für Granzym im betroffenen Koronargefäß angesehen werden können.

Da Granzym B an den Zellkernen von Zielzellen angreift, stellten wir die Hypothese auf, dass hier ein Zusammenhang mit der NETs-Produktion von Neutrophilen bestehen könnte, diese Proteine also sozusagen als Stimulus fungieren könnte, so Mangold.

Doppelsträngige DNA, ein Surrogatmarker für NETs, zeigte eine starke Korrelation mit der Höhe an Granzym B im koronaren Plasma, ein deutliches Indiz für einen solchen Zusammenhang. Inkubationsversuche, in denen Neutrophile mit Granzym B stimuliert wurden, identifizierten dieses Protein als äußerst potenten Induktor der NET-Produktion. Weitere Versuche, im Speziellen auch die direkte Ko-Inkubation von aktivierten CD4+CD28null T-Zellen mit Neutrophilen, werden tiefere Einblicke in die genannten Mechanismen beim ACS liefern.

Hoffnung auf neue Therapieansätze

Insgesamt legen die Ergebnisse von Mangold und Mitarbeiten nahe, dass nicht nur NETs und DNase, sondern auch vorgeschaltete Proteine und Regulationsmechanismen als Ziel neuer Therapiemethoden fungieren könnten. Während Reagenzien zur NETs-Blockade bzw. deren Auflösung bereits in Tierversuchen zur Testung kommen, muss für die Entschlüsselung der Feinregulation dieser Zusammenhänge noch einige grundlagenwissenschaftliche Arbeit geleistet werden.“

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