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Unklare Kardiomyopathie: Genetische Abklärung muss gezielt erfolgen.
 
Kardiologie 28. Mai 2014

Kardiogenetik bei dilatativer Kardiomyopathie

Familiäre dilatative Kardiomyopathien (DCM) sind genetisch heterogene Erkrankungen mit unterschiedlichem Erscheinungsbild. Eine Genotypisierung für Indexpatienten wird vor allem dann empfohlen, wenn zusätzlich Erregungsleitungsstörungen nachweisbar sind.

Dilatative Kardiomyopathien haben neben vielen, exogenen Ursachen einen signifikanten Anteil an genetischen Ursachen und weisen eine sehr variable Krankheitsexpressivität auf. Familienmitglieder, die ein und dieselbe Genmutation haben, können sich dennoch klinisch sehr unterschiedlich präsentieren, zumal individuellen Kofaktoren eine wesentliche Beteiligung bei der Krankheitsausprägung zukommt. Wie schwierig es sein kann, die richtige diagnostische Fährte aufzunehmen, schilderte Prof. Dr. Eric Schulze-Bahr, Institut für Genetik von Herzerkrankungen (IfGH), Universitätsklinikum Münster, beim Innsbrucker Kardiologie Kongress anhand eines Fallbeispiels. Er präsentierte die Geschichte eines jungen und anderweitig gesunden, extrem sportlichen Mannes, bei dem zufällig ein sehr langsamer Puls festgestellt wurde. Im EKG zeigt sich ein AV-Block II° Typ Wenckebach, weitere Befunde (Echo und Ergometrie) waren weitgehend unauffällig, sodass sich die Frage stellte: Handelt es sich einfach um ein Sportlerherz oder ist der Mann tatsächlich krank?

Familiengeschichte muss gezielt erfragt werden

Ein ganz wichtiger Punkt in solchen Fällen ist die sorgfältige Familienanamnese. Schulze-Bahr: „Beim genannten Patienten verstarb der Großvater mütterlicherseits im Alter von 42 Jahren an plötzlichem Herztod, bei der Mutter wurde im Alter von 62 Jahren aufgrund einer progredienten Herzinsuffizienz ein CRT-System implantiert, die Schwester hat seit längerer Zeit Vorhofflimmern. Wenn Sie eine solche Familienanamnese hören, sollten die Alarmglocken läuten.“

Nach einjähriger Sportkarenz, die keine Verbesserung des EKG brachte, wurde der Patient nochmals kardial umfassend untersucht. Im LZ-EKG zeigten sich einzelne Pausen mit einer Dauer von über 3 Sekunden, die Minimalfrequenz betrug 25 Schläge pro Minute. Im kardialen MRT waren beide Ventrikel bei erhaltener Pumpfunktion gering dilatiert, außerdem zeigte sich ein Late Enhancement im inferioren Septalbereich. Im Einvernehmen mit dem Patienten wurde eine Gentypisierung durchgeführt. Sie zeigte eine Abbruchmutation des Lamin-Gens (LMNA). Schwester und Mutter sind Trägerinnen der gleichen Mutation, wie sich schließlich herausstellte.

Nur kommunizieren, was gesichert ist

Die Frage ist nun, welche Relevanz hat ein solcher Genbefund? Neben der ätiologischen Einordnung der Erkrankung werden die Identifizierung (noch) symptomfreier Familienmitglieder und damit eine frühzeitige Einleitung präventiver Maßnahmen ermöglicht, was gerade im Fall einer Laminmutation von erheblicher prognostischer Bedeutung ist.

Lamine gehören einer Proteinfamilie an, die für den Erhalt von Struktur und Funktion des Zellkerns zuständig sind. Die phänotypische Ausprägung von Mutationen in den Genen, die für Lamine kodieren, wird meist erst ab dem 40. Lebensjahr klinisch fassbar. Es beginnt mit vereinzelten supraventrikulären und ventrikulären Tachykardien. Im weiteren Verlauf kommen Symptome der progredienten Herzinsuffizienz dazu, die Gefahr für den plötzlichen Herztod durch Kammertachykardien steigt mit dem Alter. Schulze-Bahr: „Wenn man den Defekt kennt, kann man die Betroffenen, aber auch Familienmitglieder besser betreuen und gezielter beraten. So war es auch in unserem Fall. Der Patient wollte umfassende Aufklärung, auch in Bezug auf Nachkommen. Er wurde über den möglichen Verlauf der Erkrankung in rhythmologischer und Herzinsuffizienz-Sicht informiert, und er hatte so die Möglichkeit, sein künftiges Aktions- und Berufsfeld rechtzeitig an diese Situation anzupassen.“ Für die behandelnden Ärzte bestand auch die Möglichkeit, sich frühzeitiger auf die Herzinsuffizienz als auch die rhythmologische Komponente der Laminopathie einzustellen.

Die Heterozygotendiagnostik (Testung der Angehörigen 1. Grades auf den Gendefekt des Indexpatienten) bietet außerdem die Möglichkeit, nicht-betroffene Familienmitglieder zu identifizieren, die mitunter keiner besonderen kardiologischen Observanz bedürfen.

DGK-Positionspapier in Vorbereitung

Die Indikationen zur Gentypisierung wurden 2011 in einer gemeinsamen Publikation der Heart Rhythm Society (HRS) und European Heart Rhythm Association (EHRA) definiert (Europace 2011; 13(8):1077-1090). Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie hat jetzt diese Empfehlungen in einem eigenen Positionspapier an nationale Gegebenheiten adaptiert. Neben Kardiomyopathien sind Informationen zu angeborenen Herzfehlern und auch natürlich Ionenkanalerkrankungen enthalten. Dieses Papier soll demnächst publiziert werden. Darin wird z.B. festgehalten, dass bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie unklarer Genese, die eine positive Familienanamnese und relevante Erregungsleitungsstörungen aufweisen, eine genetische Untersuchung indiziert ist (IIA -Empfehlung, Evidenzlevel: Expertenmeinung/C).

Wird beim Indexpatienten eine Mutation gefunden, sollen alle Familienangehörigen ersten Grades klinisch systematisch untersucht und auf die beim Indexpatienten gefundene Mutation getestet werden (IA-Empfehlung für eine Heterozygoten-Diagnostik). Bei hoher Detektionssensitivität (> 30%) bzw. bei syndromalen Erkrankungen mit kardialer Beteiligung ist eine Gentypisierung ebenfalls empfohlen (Klasse IA-Empfehlung). Nicht genotypisiert sollen Polymorphismen und Risiko-Allele, deren Bedeutung bislang nicht eindeutig gesichert ist, sowie Erkrankungen, bei denen die Detektionssensitivität gering ist (< 10%).

Bei Kardiomyopathien unklarer Ätiologie an eine genetische Ursache zu denken, ist naheliegend und richtig, betonte Schulze-Bahr abschließend. Das ärztliche Denken dürfe jedoch nicht bei den Genen aufhören. Der Experte verwies in diesem Zusammenhang auf die Wichtigkeit einer exakten Differenzialdiagnose. Außerdem sei bei syndromalen Erkrankungen immer auch auf extrakardiale Manifestationen zu achten, deren Kenntnis für das weitere diagnostische Vorgehen unverzichtbar ist.

 

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