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Kardiologie 25. März 2013

Kausalität versus Assoziation

Vorhofflimmern erhöht Mortalität – ist das wirklich so?

Vorhofflimmern geht mit erhöhter Mortalität einher, so viel ist sicher. Unklar bleibt dabei: Ist die Arrhythmie nun tatsächlich die Ursache vermehrter Todesfälle oder besteht nur eine aus anderen Gründen resultierende Assoziation mit einem erhöhten Sterberisiko? Experten haben sich darüber jetzt den Kopf zerbrochen.

Vorhofflimmern hat sich in epidemiologischen Studien immer wieder als unabhängiger Risikofaktor für ein erhöhtes Sterberisiko erwiesen.

Eine aktuell im „European Heart Journal“ publizierte Studie , in der retrospektiv die in zwei schwedischen Registern gespeicherten Daten von mehr als 270.000 Patienten mit Vorhofflimmerns analysiert worden sind, bestätigt dies einmal mehr. Vor allem bei Frauen mit Vorhofflimmern und jüngeren Patienten mit dieser Arrhythmie war in dieser großen Studie die Mortalität im Vergleich zu Kontrollen deutlich erhöht.

Lässt sich daraus schließen, dass Vorhofflimmern als Ursache in direkter Beziehung zur erhöhten Mortalität steht? Diese Frage hat eine Gruppe von vier Experten um Professor Stuart J. Connolly aus Hamilton/Kanada, in einem begleitenden Editorial aufgegriffen.

Anleihen bei Austin Bradford Hill

Bei der Klärung eines möglichen kausalen Zusammenhangs zwischen Vorhofflimmern und Mortalität holte sich die Gruppe analytische Schützenhilfe beim berühmten englischen Statistiker und Epidemiologen Austin Bradford Hill. Hill zählt bekanntlich zu den Pionieren der Forschung, die den Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs ins Bewusstsein gerufen hat. Er hat zudem Regeln postuliert, nach denen eine vermutete Ursache-Wirkung-Beziehung geprüft werden sollte. So empfahl er unter anderem, die Stärke der Assoziation, die Plausibilität dieser Beziehung und die experimentelle Evidenz zu bewerten.

Stärke der Assoziation

In der schwedischen Registerstudie war die Mortalität im Falle von Vorhofflimmern um den Faktor 1,5 bis 2 erhöht. In anderen Studien war das relative Risiko um den Faktor 1,5 bis 2,5 erhöht. Eine solche Assoziation ist nach Auffassung der Autoren nur von moderater Stärke. Sie schließe zwar eine kausale Beziehung nicht grundsätzlich aus, könne aber nicht als „starke Evidenz für Kausalität“ betrachtet werden.

Biologischer Gradient

Biologischer Gradient bedeutet, dass eine stärkere Exposition gegenüber einem Risikofaktor – in diesem Fall Vorhofflimmern – zu einem häufigeren Auftreten eines Ereignisses– in diesem Fall Todesfälle – führt. Connolly und seine Kollegen verweisen zwar auf Studien, die eine Assoziation von „Arrhythmie-Last“ (also Häufigkeit und Dauer des Vorhofflimmerns) und Mortalität nahelegen. Sie räumen aber auch ein, dass eine solche Assoziation in anderen Studien nicht beobachtet wurde.

Biologische Plausibilität

Als biologische Mechanismen für eine durch Vorhofflimmern verursachte Zunahme der Mortalität kommen thromboembolische Komplikationen wie Schlaganfall und eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz infrage.

Epidemiologische Studien zeigen aber, dass der Schlaganfall bei Weitem nicht die häufigste Todesursache bei Patienten mit Vorhofflimmern ist. Damit lasse sich die Zunahme der Mortalität bestenfalls nur partiell erklären, so die Autoren. Es fehle somit ein biologischer Mechanismus, mit dem sich das Gros der vermehrten Todesfälle bei Vorhofflimmern erklären lässt.

Auch die Herzinsuffizienz kann als pathophysiologisches Bindeglied zur Mortalitätserhöhung nicht richtig überzeugen. Zwar könne Herzinsuffizienz in einigen Fällen eine Folge von Vorhofflimmern sein – ebenso wahrscheinlich sei aber, dass Vorhofflimmern durch Herzinsuffizienz bedingt ist, stellen die Autoren fest.

Sie erinnern zudem daran, dass die Reduktion von Vorhofflimmern in der CHF-AF-Studie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz weder die Verschlechterung der Herzinsuffizienz noch Todesfälle verhinderte.

Experimentelle Evidenz

Das Experiment – darunter fallen auch große kontrollierte klinische Studien – besitzt laut Bradford Hill die stärkste Kraft, um eine Kausalitätshypothese zu stützen. Die vorliegenden randomisierten Studien bei Patienten mit Vorhofflimmern liefern allerdings keine kraftvollen Belege dafür, dass diese Arrhythmie eo ipso die Mortalität erhöht.

So hatte in der AFFIRM-Studie die Suppression von Vorhofflimmern im Studienarm mit Rhythmuskontrolle keine Reduktion der Mortalität zur Folge. Möglicherweise haben Nebenwirkungen der verwendeten Antiarrhythmika ein besseres Ergebnis verhindert.

Dronedaron führte in der ATHENA-Studie bei Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern parallel zur Reduktion der „Vorhoflimmern-Last“ (AF burden) auch zu einer Abnahme der kardiovaskulären Mortalität, erhöhte in der PALLAS-Studie jedoch die Sterberate bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern.

Und die Katheterablation?

Nicht auszuschließen ist, dass eine Reduktion von Vorhofflimmern mit dieser derzeit wirksamsten Methode am Ende auch zu einer Prognoseverbesserung führt. Noch fehlen aber randomisierte kontrollierte Studien von adäquater Größe, um einen solchen Nutzen zuverlässig nachzuweisen zu können.

Das Fazit

Die Hypothese, dass Vorhofflimmern selbst die entscheidende Ursache für die damit einhergehende Zunahme der Mortalität ist, steht nach wie vor auf schwachen Füßen. Wahrscheinlich kann diese Arrhythmie zumindest bei einigen Patienten die Todesursache sein. Welchen Anteil direkte Effekte des Vorhofflimmerns einerseits, und damit assoziierte andere Faktoren wie Hypertonie oder Herzinsuffizienz andererseits am erhöhten Sterberisiko haben, bleibe aber „ein Rätsel“, konstatieren Connolly und seine Kollegen. Nach ihrer Ansicht sollte Vorhofflimmern derzeit als „Marker für eine erhöhte Mortalität“ betrachtet werden und Anlass dafür sein, die Patienten unter Berücksichtigung von Risikofaktoren wie Hypertonie und Herzinsuffizienz konsequent zu behandeln.

Quelle: Tommy Andersson et al. Eur Heart J 2013, online 4. Januar.

Darryl P. Leong, John W. Eikelboom, Jeff S. Healey, und Stuart J. Connolly: Eur FHeart J 2013, online 13. Februar

springermedizin.de/ob, Ärzte Woche 13/2013

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