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Kreislauf zwischen Herz und Niere.

Wertigkeit der Biomarker

Die apparative Diagnostik kann Risikofaktoren ergänzend zu Biomarkern feststellen.

 
Kardiologie 19. Dezember 2011

Kardiales Screening bei Diabetes mellitus

Präzisere Erfassung des Risikos mit Biomarkern

Diabetes mellitus und die daraus resultierenden Spätkomplikationen zählen in der westlichen Bevölkerung wie in den Schwellenländern zu den führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität. Korrespondierend zur Normalbevölkerung überwiegen kardiovaskuläre Komplikationen als Haupttodesursache bei an Diabetes mellitus erkrankten Patienten. Diabetes mellitus führt zu einer verfrühten und rascher progredienten Atherosklerose. Daten von Booth et al. zeigen, dass die Gefäße dem realen Alter des Patienten um 15 Jahre voraus sind. Nicht zuletzt aufgrund der hohen Prävalenz der koronaren Herzkrankheit beträgt die jährliche Durchschnittsmortalität 5,4 Prozent und ist damit doppelt so hoch wie bei altersgleichen Nichtdiabetikern.

Die derzeitigen Richtlinien zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos konzentrieren sich auf etablierte Risikofaktoren wie Hypertonie, Rauchen, Alter, Geschlecht, Diabetes mellitus und Dyslipidämie. Generell lässt sich mit diesen Modellen die Entwicklung und die Progredienz der kardiovaskulären Erkrankung nicht exakt evaluieren. So können mit den derzeitigen Risikofaktoren 20 bis 50 Prozent der kardialen Ereignisse nicht antizipiert werden. Daher ist eine präzisere Erfassung des kardiovaskulären Risikos notwendig, welche einerseits mit Hilfe der Bestimmung verschiedenster Biomarker und andererseits mit der Anwendung spezieller apparativer Untersuchungsmethoden durchgeführt werden kann.

Biomarker zur Risikostratifizierung

Die gängigen Risikofaktoren geben keinen direkten Rückschluss auf die myokardiale Zellschädigung, die linksventrikuläre Dysfunktion, Niereninsuffizienz und Entzündung. Daher verspricht man sich von der Bestimmung verschiedenster Marker, welche die erwähnten pathophysiologischen Vorgänge direkt erfassen, eine Verbesserung der Prognose hinsichtlich kardiovaskulärer Mortalität.

Wichtige Biomarker zur kardiovaskulären Risikostratifizierung sind:

  • NT-proBNP
  • MR-proADM
  • CRP/hsCRP
  • Albumin/Kreatinin Ratio im Harn
  • Cystatin C
  • Troponin I

Darüber hinaus gibt es eine Reihe zusätzlicher Biomarker wie Endothelin-1, Copeptin, und Atriales natriuretisches Peptid (ANP), welche ebenfalls zur kardiovaskulären Risikostratifizierung verwendet werden können.

NT-proBNP

NT-proBNP hat in zahlreichen Studien in verschiedensten Kohorten seinen prognostischen Wert demonstriert. In der Allgemeinbevölkerung ohne spezielle Voraussetzungen lässt NT-proBNP klare Aussagen über das kardiovaskuläre Risiko zu. In einer Studie von Olsen et al. waren die NT-proBNP-Spiegel sogar in der Lage Auskunft über die Letalität eines Myokardinfarktes zu geben. Waren die NT-proBNP-Spiegel zum Zeitpunkt des Myokardinfarkts erhöht, so lag die Letalität bei etwa 43 Prozent verglichen mit 3,7 Prozent in der Gruppe mit niedrigen NT-proBNP Werten. Speziell bei Risikopopulationen wie Patienten mit Diabetes mellitus eignet sich NT-proBNP hervorragend für die Vorhersage kardiovaskulärer Ereignisse. Wir konnten bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zeigen, dass NT-proBNP < 125 pg/ml einen 98 Prozent negativen Voraussagewert für kardiovaskuläre Ereignisse hat.

hsCRP

Hochsensitives CRP (hsCRP), als Marker der subklinischen Inflammation, ermöglicht ebenfalls eine präzise Vorhersage von Myokardinfarkt, Insult und Tod bei gesunden Männern und Frauen. Es korreliert mit dem Ausmaß der Hypofibrinolyse und der gestörten Glukosetoleranz. Aufgrund der derzeitigen Datenlage ist allerdings davon auszugehen, das der prognostische Wert von hsCRP in bestimmten Subpopulationen (z. B. ältere Menschen) abnimmt.

ADM

Adrenomedullin (ADM) wurde erstmals aus einem Phäochromozytom isoliert, besteht aus 52 Aminosäuren, und hat eine strukturelle Ähnlichkeit mit dem Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP). Viele Gewebearten wie das Nebennierenmark, Endothelzellen, Zellen der glatten Gefäßmuskulatur, das Myokard und sogar Zellen des zentralen Nervensystems besitzen die Fähigkeit, ADM zu produzieren. Bei Patienten mit Diabetes mellitus korreliert MR-proADM mit der Nierenfunktion und dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse.

Mikroalbumin

Die Mikroalbuminurie ist ein Surrogat für die generalisierte Schädigung des Endothels sowie die diabetische Nephropathie. Sie eignet sich ausgezeichnet zur kardiovaskulären Risikostratifizierung bei Patienten mit Diabetes mellitus aber auch in der gesunden Bevölkerung. In Patientenkollektiven mit Diabetes mellitus beträgt die Prävalenz der Mikroalbuminurie zwischen 20 und 30 Prozent. Jeder Grad der Albuminurie auch unter den heute gängigen Cut offs für Mikroalbuminurie ist als kardiovaskulärer Risikofaktor zu betrachten. Rezente Daten von 1.000 Patienten mit Diabetes mellitus demonstrieren allerdings, dass NT-proBNP besser zur Vorhersage kardialer Ereignisse geignet ist, als die Messung der Proteinurie.

Cystatin C

Die physiologische Funktion des Proteins Cystatin C liegt in der Hemmung von lysosomalen Cysteinproteinasen. Weitere Funktionen sind die Kontrolle der extrazellulären Proteolyse und die Modulation des Immunsystems. Cystatin C wird in beinahe allen, kernhaltigen Zellen produziert. Im Gegensatz zum Kreatinin wird Cystatin C weniger stark von Alter, Geschlecht und der Muskelmasse beeinflusst. Mit Hilfe von Cystatin C ist in der allgemeinen Bevölkerung aber auch bei Patienten mit Diabetes mellitus eine genauere Bewertung der Nierenfunktion als mit Kreatinin möglich. Bei älteren Patienten ist Cystatin C ein stärkerer Prädiktor für kardiovaskuläre Mortalität als das bisher häufiger verwendete Kreatinin.

Troponine

Die Troponine sind hochsensitive Marker für eine Schädigung der Myokardzellen. Für Troponin I konnten Zethelius und Kollegen zeigen, dass es in einem Kollektiv von Männern, frei von koronarer Herzkrankheit, eine Aussage hinsichtlich Mortalität und erstmaligem Auftreten eines kardialen Ereignisses erlaubt. Diese Tatsache unterstreicht die Wichtigkeit der unbemerkten, myokardialen Zellschädigung bei der Entwicklung von koronarer Herzkrankheit.

Nutzen eines Modells zur Risikoabschätzung

Integriert man die eben erwähnten Marker in ein gemeinsames Modell zur Risikoabschätzung, so ist der Gewinn an prognostischer Information niedriger als man es erwarten könnte. Neuere Daten wiederum sprechen für ein multimodales Konzept allerdings unter der Prämisse eines hochselektionierten Patientenkollektives. Der heutigen Datenlage zu Folge scheint eine unüberlegte Evaluierung aller zur Verfügung stehenden Biomarker nicht sinnvoll zu sein. In selektionierten Kollektiven kann mit gewissen Biomarkern aber trotzdem eine deutliche Verbesserung der Risikostratifizierung erzielt werden. So erlaubt bei Patienten mit Diabetes mellitus, das NT-proBNP eine wesentlich bessere Abschätzung des kardiovaskulären Risikos als die derzeit etablierten Risikofaktoren. Bei den Teilnehmerinnen der Women’s Health Studie überstieg bei gesunden Frauen ohne Diabetes mellitus der prädiktive Wert des hsCRP den prädiktiven Wert der Lipide.

Mit Hilfe der Biomarker, kann ein Patientenkollektiv selektioniert werden, welches einem speziell hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse ausgesetzt ist. Dementsprechend, sollte dieses Kollektiv einer weiterführenden, apparativen Diagnostik zugeführt werden.

Apparative Diagnostik

EKG

Entsprechend den aktuellen Leitlininien der österreichischen Diabetesgesellschaft sollte jährlich ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden. Allerdings haben unauffällige Befunde einen schlechten, negativ, prädiktiven Vorraussagewert, eine falsch niedrige Einschätzung ist die Folge.

Ergometrie

Eine weitere Option stellt die Ergometrie dar, welche bei an Diabetes mellitus erkrankten Patienten einen negativ prädiktiven Vorraussagewert von 87 Prozent bei einer Spezifität von 75 Prozent erzielt. Die größte Limitation dieser Untersuchung ist die mangelnde, körperliche Belastbarkeit der Patienten, da um die Validität zu gewährleisten, 85 Prozent der maximalen Herzfrequenz erreicht werden müssen.

Myokardszintigraphie

Ist eine Ergometrie nicht möglich, so kann eine Myokardszinitgraphie unter pharmakologischer Belastung angewendet werden. Sensitivität (80–90 %), Spezifität (75–90 %) und der negativ prädiktive Vorraussagewert (95 %) sind deutlich besser als bei der Ergometrie. Ein positiver Ischämienachweis ist mit einer kardiovaskulären Ereignisrate von etwa 19 Prozent innerhalb der nächsten fünf Jahre assoziiert. Analog zur Myokardszintigraphie kann auch eine Belastungsechokardiographie durchgeführt werden, welche allerdings die Sensitivität und Spezifität der Szintigraphie nicht erreicht.

Kardiale CT

Im Rahmen der kardialen Computertomographie, ist die Berechnung des koronaren Kalziumscores möglich. Dies ist eine exzellente Methode zur Darstellung atherosklerotischer Plaques, und hilft asymptomatische Patienten mit einem höheren Risiko für belastungsinduzierbare Ischämie zu differenzieren. Ist der gemessene, koronare Kalziumscore kleiner 100, so lässt sich eine belastungsinduzierte Ischämie mit großer Wahrscheinlichkeit ausschließen. Ab Werten über 400 ist von einem hohen Ischämierisiko auszugehen, es sollte daher eine weiterführende, kardiale Diagnostik (z. B. Myokardszintigraphie) durchgeführt werden.

Kardiale MRT

Ähnlich gute Resultat lassen sich mit der kardialen MRT erzielen, welche allerdings wesentlich seltener verfügbar und deutlich teurer als die Szintigraphie oder die kardiale CT ist.

Fazit

Rezente Ergebnisse aus der DIAD-Studie zeigen, dass generell ein Screening asymptomatischer Patienten nicht sinnvoll ist. Im Rahmen dieser Studie wurden 561 Patienten mittels Szintigraphie untersucht, während 562 Patienten ohne apparative Diagnostik weiter beobachtet wurden. Bei einer niedrigen Ereignisrate von 0,6 Prozent pro Jahr zeigte sich, dass eine intensivierte apparative Diagnostik keinen Einfluss auf die Interventions- bzw. Ereignisraten hat. Dementsprechend sollte bei asymptomatischen Patienten die optimale Therapie des Diabetes im Vordergrund stehen.

Aus heutiger Sicht scheint eine apparative kardiale Diagnostik, bei asymptomatischen Patienten nicht sinnvoll. Dennoch könnte mit Hilfe der Biomarker wie zum Beispiel NT-proBNP eine Subklassifizierung asymptomatischer Patienten möglich werden, mit welcher sich die Indikation zur Durchführung zusätzlicher Untersuchungen wie zum Beispiel einer Szintigraphie stellen lässt.

Literatur bei den Autoren

M. Resl, M. Hülsmann1, Wiener Klinisches Magazin 6/2011

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