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Angeborene wie erworbene Immunabwehr können Plaquebildung und -progression in den Gefäßen sehr beeinflussen.
Foto: Archiv WMW-Skriptum

Prof. DDr. Christoph Binder Klinische Abteilung für Medizinisch-chemische Labordiagnostik, Klinisches Institut für Labormedizin, Medizinische Universität Wien

 
Kardiologie 7. Juni 2011

Immunsystem und Atherosklerose

Einblicke aus experimentellen Modellen.

Die Tatsache, dass es sich bei Atherosklerose um eine chronisch-entzündliche Erkrankung handelt, ist mittlerweile allgemein anerkannt und vor allem durch zahlreiche epidemiologische Studien klar dokumentiert. Diese haben gezeigt, dass Serumspiegel des Entzündungsmarkers hsCRP als unabhängiger Risikofaktor dienen. Demnach wird die Entstehung atherosklerotischer Läsionen gleichermaßen durch Hypercholesterinämie und entzündliche Reaktionen induziert. Darüberhinaus konnte aber auch durch eine Vielzahl von tierexperimentellen Studien gezeigt werden, dass sowohl die angeborene als auch die erworbene Immunabwehr Plaquebildung und -progression bedeutend beeinflussen können.

 

Atherosklerotische Plaques zeichnen sich durch die Ablagerung von oxidiertem LDL-Cholesterin (OxLDL) und durch die Infiltration von Makrophagen, T-Zellen sowie anderer zelluläre und humoraler Bestandteile des Immunsystems aus.

Diese wesentliche Rolle des Immunsystems im atherosklerotischen Erkrankungsprozess kann folgendermaßen erklärt werden: Während die Beteiligung des adaptiven Immunsystems im weitesten Sinn die Aktivierung bestimmter Autoimmunreaktionen darstellt, die durch chronische Gewebeschädigung in der Gefäßwand ausgelöst werden, scheint die Rolle der angeborenen Immunität zunächst in einer angeborenen Schutzfunktion zu liegen. Diese wird jedoch durch die Chronizität der pathogenen entzündlichen Insulte (z. B. OxLDL) überfordert oder sogar fehlgeleitet.

Diese Anschauung ergibt sich unter anderem auch aus Erkenntnissen, die zeigen, dass die Progression atherosklerotischer Plaques durch die Akkumulation modifizierter Lipoproteine, aber auch apoptotischer Zellen infolge defekter oder inadäquater Clearance-Mechanismen der angeborenen Immunität gefördert wird.

Angeborene Immunität

Auf der Seite der angeborenen Immunität stellen Makrophagen den wichtigsten zellulären Bestandteil dar. Sie haben sowohl in der Initiierung als auch im Fortschreiten atherosklerotischer Läsionen eine wichtige Rolle, indem sie OxLDL über die Scavenger-Rezeptoren CD36 und SRA-1 internalisieren, welches in weiterer Folge zu der Entstehung von Schaumzellen führt. Daneben lösen verschiedenste Bestandteile von OxLDL durch eine Interaktion mit Toll-like Rezeptoren (TLR) auch zelluläre Signale in Makrophagen aus, die eine Entzündungsreaktion zur Folge haben. Beide Typen von Rezeptoren stellen sogenannte Pattern-recognition Rezeptoren dar, die OxLDL über bestimmte Oberflächenstrukturen erkennen, welche erst durch die oxidative Veränderung intakter LDL-Moleküle entstehen.

Die gleichen Strukturen finden sich auch auf der Oberfläche abgestorbener Zellen. Man nimmt daher an, dass es sich bei dieser Abwehrreaktion zunächst um einen physiologischen Mechanismus handelt, der jedoch im Rahmen atherosklerotischer Ablagerungen überfordert ist und letztendlich anhaltende Entzündungsreaktionen nach sich zieht.

Adaptive Immunreaktionen

In weitere Folge kommt es zur Beteiligung adaptiver Immunreaktionen, die durch die Infiltration von T-Zellen dominiert wird. In der Tat konnten T-Zellen aus humanen atherosklerotischen Plaques isoliert und deren Spezifität für Epitope in OxLDL nachgewiesen werden, wobei auch Immunreaktionen gegen andere Antigene wie zum Beispiel heat shock Proteine nachgewiesen wurden. Von besonderer Bedeutung in diesem Zusammenhang sind hierbei T-Helfer 1 (TH1)-Zellen, welche durch die Sekretion des inflammatorischen Zytokins Interferon-γ (IFNγ) eine wesentliche pro-atherogene Rolle besitzen. Als wichtigste Gegenspieler dieser pro-atherogenen TH1-Zellen wurden in zahlreichen Studien regulatorische T-Zellen identifiziert, welche durch die Sekretion von Interleukin-10 (IL-10) und transforming growth factor β (TGFβ) athero-protektive Effekte aufweisen.

Im Gegensatz dazu ist die Rolle von TH2-Zellen, welche die Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 sezernieren, weniger klar. Die vorhandenen experimentellen Daten in Mausmodellen zeigen sowohl pro-atherogene (IL-4) als auch anti-atherogene (IL-5) Effekte. Ähnlich unklar ist derzeit auch die Rolle von TH17-Zellen, die IL-17 sezernieren und wesentliche Modulatoren der Immunantwort darstellen. So können TH17 einerseits durch die Inhibierung von IFNγ-sezernierende TH1-Zellen anti-atherogen wirken, jedoch auch durch Stimulation entzündlicher Chemokine und Zytokine Atherogenese fördern. Damit könnten TH17-Zellen unterschiedliche Funktionen bei der Entstehung und der Progression atherosklerotischer Läsionen haben.

Rolle von T- und B-Zellen

Im Gegensatz zu T-Zellen finden sich B-Zellen nur vereinzelt in atherosklerotischen Läsionen: sie sind jedoch ein wichtiger Bestandteil tertiärer lymphoider Organe in der Adventitia atherosklerotischer Gefäße. B-Zellen wurde lange Zeit eine protektive Rolle in der Atherogenese zugeschrieben, da B-Zell-defiziente Mäuse in signifikant verstärktem Ausmaß atherosklerotische Läsionen entwickeln und Antikörper mit Spezifität für OxLDL protektive Wirkungen aufweisen.

Neuere Erkenntnisse weisen jedoch auch hier auf eine komplexere Rolle von B-Zellen hin, da die Depletion von B-Zellen mittels eines spezifischen anti-CD20-Antikörpers, der auch bei anderen Erkrankungen in klinischer Verwendung ist, zu stark reduzierter Atherogenese in Mäusen geführt hat. Diese pro-atherogene Wirkung von B-Zellen dürfte vorwiegend durch B-Zellen vom B2-Subtyp – aber nicht B1-Subtyp – vermittelt werden.

B1-Zellen sind vorwiegend verantwortlich für die Produktion natürlich vorkommender IgM-Antikörper, die ein Bindeglied zwischen adaptiver und angeborener Immunität darstellen, da sie nicht-mutierte Antigenbindungsstellen besitzen. Solcherart natürliche IgM-Antikörper haben eine atheroprotektive Wirkung: Mäuse, die keine IgM-Antikörper sezernieren können, weisen eine dramatisch verstärkte Plaquebildung auf.

Wir konnten zeigen, dass ein Drittel aller natürlichen Antikörper verschiedene Epitope in OxLDL und apoptotischen Zellen erkennen. Weiters vermitteln diese Antikörper die anti-inflammatorische Clearance von abgestorbenen Zellen und neutralisieren die entzündungsauslösenden Eigenschaften von OxLDL. Daher stellen B1-Zellen durch die Produktion natürlicher IgM-Antikörper einen protektiven Subtyp von B-Zellen dar. In diesem Zusammenhang weist eine zunehmende Zahl an klinisch-epidemiologischen Studien darauf hin, dass niedrige Serumspiegel an OxLDL-spezifischen IgM-Antikörpern mit einem signifikant höheren Risiko von Koronarstenose und Intima-Media-Dicke in der Karotis assoziiert sind.

Fazit

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Immunantworten eine wesentliche Funktion im atherosklerotischen Krankheitsgeschehen haben. Obwohl die Beteiligung der adaptiven Immunität keine Voraussetzung für die Entstehung athero- sklerotischer Läsionen ist, besitzt sie eine wesentliche modulierende Rolle, die auch bei der Entstehung vulnerabler Plaques und letztendlich bei der Plaqueruptur von Bedeutung ist.

Die größte Herausforderung der nächsten Jahre wird es sein, diese Erkenntnisse für neue diagnostische und sogar therapeutische Strategien zu nutzen.

 

Der Originalartikel inklusive Literaturquellen ist nachzulesen in der Wiener Medizinische Wochenschrift-Skriptum 6/2011.

© Springer-Verlag, Wien

Von Prof. DDr. Christoph Binder , Ärzte Woche 23 /2011

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