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Foto: Privat
Prof. Dr. Ansgar Weltermann Vorstand der Abteilung für Hämatologie und Stammzelltransplantation, Krankenhaus der Elisabethinen, Linz
 
Kardiologie 25. Mai 2011

New Kids on the Block

Neue Antikoagulantien bringen vor allem einen Zugewinn an Lebensqualität, der klinische Benefit ist weniger ausgeprägt.

Ein rascherer Wirkungseintritt und die fehlende Notwendigkeit einer regelmäßigen Laborkontrolle: Die neuen Antikoagulantien können einiges besser als die Vitamin-K-Antagonisten. „Der tatsächliche Benefit in Bezug auf das Verhindern eines Schlaganfalls ist eher gering und einige Nebenwirkungen und Kontraindikationen der neuen Substanzen sind zu beachten“, berichtete Prof. Dr. Ansgar Weltermann von der Abteilung für Hämatologie und Stammzelltransplantation am Krankenhaus der Elisabethinen in Linz auf dem „Rhythmologie Update 2011“ in Linz.

 

Vorhofflimmern ist eine der häufigsten Erkrankungen im höheren Lebensalter. Aufgrund des Risikos eines thromboembolischen Ereignisses erhalten viele Patienten eine blutverdünnende Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Nach den neuen Richtlinien der European Society of Cardiology (ESC) betrifft dies weit über 95 Prozent, wenn der neue CHA2DS2-VasSc-Score angewendet wird.

Im Unterschied zu den VKA hemmen die neuen Antikoagulantien einen spezifischen Gerinnungsfaktor. Die Wirkung tritt sogar rascher ein als bei einer subkutanen Dosis eines niedermolekularen Heparins. Die Halbwertszeit der meisten neuen Substanzen beträgt etwa zehn Stunden. Die Substanzen werden entweder einmal (Rivaroxaban) oder zweimal täglich (Dabigatran, Apixaban) eingenommen und erfordern kein Labormonitoring. Ein Nachteil der neuen Substanzen gegenüber VKA ist jedoch, dass kein spezifisches Antidot im Falle einer Blutung zur Verfügung steht.

Phase-III-Studien

Aktuell liegen die Ergebnisse von drei Phase-III-Studien über die neuen Substanzen vor. Dabigatran wurde in der offenen RE-LY-Studie (n=18.113) untersucht. Verblindet war lediglich Dabigatran, welches in zwei verschiedenen Dosierungen (110/150 mg) zweimal täglich gegeben wurde. Der Vergleich erfolgte mit einer VKA-Therapie (INR 2-3). Als primärer Endpunkt wurde eine systemische Embolie bzw. ein ischämischer Insult festgelegt. Es konnte gezeigt werden, dass nur die höhere Dosierung von Dabigatran zu einer niedrigeren Rate an Embolien führte (1,1 versus 1,7 Prozent unter VKA). Dafür war bei gleicher Effektivität in Bezug auf die Embolierate die niedrige Dabigatran-Dosierung (110 mg) mit einer niedrigeren Häufigkeit an schweren Blutungen verbunden (2,7 versus 3,4 Prozent unter VKA). Die Häufigkeit hämorrhagischer Insulte konnte bei beiden Dabigatran-Dosierungen im Vergleich zu VKA signifikant gesenkt werden. Myokardinfarkte traten im Vergleich zu den VKA etwas häufiger auf. Die Rate der Patienten, die in der Beobachtungsphase verstarben, war in allen drei Studienarmen vergleichbar (Connolly SJ, New Engl J Med 2009).

Die ROCKET-AF-Studie untersuchte 10 mg Rivaroxaban einmal täglich im Vergleich mit Warfarin. Das relative Risiko eines thromboembolischen Ereignisses war bei Rivaroxaban um 12 Prozent niedriger, jedoch war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant (Intention-to-treat-Analyse). Die Rate schwerer Blutungen lag bei etwa drei Prozent in beiden Studienarmen. Analog zu den Ergebnissen der RE-LY-Studie traten unter dem neuen Antikoagulans Rivaroxaban weniger hämoarrhagische Schlaganfälle auf als bei Warfarin.

Die Averroes-Studie untersuchte Patienten mit Vorhofflimmern (n=5.600), die eine Kontraindikation gegen eine VKA-Therapie hatten. Diese bezog sich vor allem auf die fehlende Möglichkeit einer adäquaten INR-Kontrolle und Therapieadjustierung, wie sie für eine VKA-Therapie notwendig ist. In der doppelblinden randomisierten Studie wurde Apixaban 5 mg zweimal täglich (2,5 mg bei Risikopatienten) mit Aspirin in unterschiedlichen Dosierungen von 81 bis 325 mg einmal täglich verglichen. Der mittlere CHADS2-Score lag wie bei der RE-LY-Studie bei 2. Etwa zwei Drittel der Patienten bekamen eine niedrige Dosierung des Apirin (<100 mg), beim restlichen Drittel lag sie höher. Nicht unerwartet konnte Aspirin als Plättchenfunktionshemmer weniger Schlaganfälle und Embolien verhindern als das Antikoagulans Apixaban. Überraschend war jedoch, dass dabei die Rate schwerer Blutungen in beiden Studienarmen nicht unterschiedlich war.

„Trotz ähnlichen Studiendesigns und Definition der primären Endpunkte sind die drei Studien nur schwer miteinander vergleichbar“, erklärte Weltermann. So lag in der RE-LY-Studie der mittlere CHADS2-Score bei 2,1, in der ROCKET-Studie war der Anteil an Patienten mit erhöhtem Embolierisiko größer (mittlerer CHADS2-Score 3,5). Nur ein Head-to-head-Vergleich der drei Substanzen könnte zeigen, welche Substanz am besten wirkt.

Vorteile der Substanzen

Dabigatran wird bald für die Routineverordnung verfügbar sein, die Zulassung für Österreich wird wahrscheinlich Ende dieses Jahres bzw. Anfang des nächsten Jahres erfolgen. „Als Arzt hat man also bald die Möglichkeit, seine Patienten darauf einzustellen“, so Weltermann. Ein Vorteil von Dabigatran ist, dass es zwei Dosierungen gibt. Bei einem Patienten, der ein höheres Blutungsrisiko aufweist, kann man eine niedrigere Dosis anwenden, während bei Patienten mit einem höheren Schlaganfall- bei gleichzeitig niedrigerem Blutungsrisiko die höhere Dosis indiziert sein wird.

Rivaroxaban hat den Vorteil, dass man nur einmal täglich die Tablette geben muss und die Substanz bei Hochrisikopatienten gut getestet ist. Apixaban wird nur zu 25 Prozent über die Niere ausgeschieden, weswegen wenig Akkumulationsgefahr bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht. Weitere Substanzen wie Edoxaban und Betrixaban sind in klinischer Entwicklung.

Gewinn an Lebensqualität

„Das Ausmaß des klinischen Benefits durch die neuen Substanzen wird für den einzelnen Arzt nicht erkennbar sein“, sagte Weltermann. Das Entscheidende ist der Gewinn an Lebensqualität für die Patienten durch den Wegfall der INR-Kontrollen. Offen bleibt die Frage, ob durch den Wegfall der INR-Kontrollen mit einem erhöhten Compliance-Problem zu rechnen ist. In dem Zusammenhang sollte festgehalten werden, dass die Studien klar gezeigt haben, dass Patienten mit Vorhofflimmern, die auf Vitamin-K-Antagonisten gut eingestellt sind, keinen klinischen Nutzen einer Umstellung auf die neuen Substanzen haben. Ausständig ist eine Kosten-Nutzenanalyse für die Anwendung im Vergleich zu den klassischen VKA.

 

Quelle: „Rhythmologie Update 2011“, 18. März 2011, Linz.

Von Reinhard Hofer, Ärzte Woche 21 /2011

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