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Abb. 2a: PTCA vs. Fibrinolyse: absolute Prozentsätze bzgl.verschiedener Endpunkte.

Abb. 2b: PTCA vs. Fibrinolyse: NNT (number needed to treat) und NNH (number needed to harm) bzgl.verschiedener Endpunkte.

Abb. 3: Metaanalysen zum Outcome der PCI bei NSTEMI.

Abb. 1:  Verteilung der erneuten Ereignisse auf ursprünglich intervenierte oder initial nicht schuldige Gefäßsegmente.

Abb. 5: Kaplan Meier Kurven des primären Endpunkts (Kardialer Tod/MI) bis zu 24 Monaten in Patienten randomisiert zu BMS (blau), Everolimus-eluting Stent (grün) und Sirolimus-eluting Stent (gelb).

Abb. 4: A: Gesamtmortalität HR 0.75 (0.63–0.90); B: nicht-tödlicher MI HR 0.83 (0.72–0.96); C: Instabile Angina Pectoris mit Rehospitalisierung HR 0.69 (0.65–0.74)

Abb. 6: BASKET PROVE, Sekundärer Endpunkt bis 24 Monate

Abb. 7: Prädiktoren für Stentthrombosen in einem gemischten Patientengut.

Abb. 9: Günstiger Effekt von GP IIB/IIIa-Anatgonisten im holländischen Stentthromboseregister.

Abb. 8: Spezifische Risikofaktoren für Stentthrombose bei Patienten mit ACS.

Abb. 10: Subgruppenanalyse der TRITON-Studie.

 
Kardiologie 20. April 2011

Akutes Koronarsyndrom

1 Dr. Maria M. Wanitschek, Univ.-Prof. Dr. Otmar Pachinger, Priv.Doz. Dr. Hannes F. Alber Universitätsklinik für Innere Medizin III, Kardiologie, Medizinische Universität Innsbruck

Einfluss der PCI per se auf das antithrombotische Regime und Ergebnis

Angesichts neuer Empfehlungen zur begleitenden antithrombotischen Therapie bei Patienten mit Nicht-ST-Hebungs-Myokardinfarkt (NSTEMI) und ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), in welchen die zwei neuen oralen antithrombozytären Medikamente Prasugrel (Efient®) und Ticagrelor (Brilique®) dem altbewährten Clopidogrel den Rang abzulaufen scheinen (1), wird diesem Teil der Behandlungsstrategie nach einem akuten Koronarsyndrom besondere Aufmerksamkeit geschenkt. Da jedoch die Antiplättchentherapie nur eine von vielen Säulen der erfolgreichen Senkung von Morbidität und Mortalität nach einem Akuten Koronarsyndrom (ACS) darstellt, ist es nützlich und das Ziel dieses Artikels, sich das Outcome nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) durch die Intervention per se in Erinnerung zu rufen. Als Leitfaden liegt diesem Beitrag die Ende Januar diesen Jahres publizierte „Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree“ (PROSPECT) Studie zugrunde (2), die die Aktualität des Problems im kontemporären Management von Patienten mit ACS veranschaulicht.

In der PROSPECT Studie wurden 697 Patienten nach erfolgreicher PCI wegen eines ACS (ca. 2/3 drug-eluting Stents) einem intravaskulären Ultraschall mit Radiofrequenzanalyse in allen drei Herzkranzgefässen – soweit nach distal wie möglich – unterzogen. Mit Hilfe dieses invasiven bildgebenden Verfahrens wurden sowohl die erfolgreich intervenierten als auch alle anderen nicht schuldigen Gefäßsegmente hinsichtlich der Ausdehnung und Zusammensetzung atherosklerotischer Läsionen quantifiziert bzw. charakterisiert. Das initiale ACS war bei diesen Patienten in 66 Prozent ein NSTEMI, in 30 Prozent ein STEMI und nur in vier Prozent eine instabile Angina pectoris Symptomatik. Das weitere Management dieser Patienten erfolgte nach heutigem Stand des Wissens. So waren zum Beispiel nach einem Jahr 94,7 Prozent der Patienten unter einer Therapie mit Aspirin, 71,1 Prozent nahmen ein Thienopyridin (in erster Linie Clopidogrel), 84,0 Prozent hatten eine lipidsenkende Behandlung, 85,9 Prozent einen Betablocker und 69,3 Prozent einen ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker. Auf Basis dieser evidenzbasierten Behandlung lag die kardiovaskuläre Ereignisrate (kardialer Tod, Herzstillstand, Herzinfarkt oder Rehospitalisierung wegen instabiler bzw. zunehmender Angina pectoris) nach im Median 3,4 Jahren bei 20,4 Prozent, d. h. jeder fünfte Patient wird nach erfolgreicher PCI wegen eines ACS nach gut drei Jahren wieder vorstellig.

Die Zuteilung der erneuten Ereignisse auf das ursprünglich intervenierte Gefäßsegment oder initial nicht schuldige, im IVUS mit virtueller Histologie eindeutig charakterisierte, atherosklerotische Läsionen war ungefähr gleich verteilt: 12,9 Prozent im intervenierten Gefäßbereich und 11,6 Prozent in anderen Teilen des Koronarbaumes, 2,7 Prozent konnten aufgrund des Fehlens einer erneuten Koronarangiographie nicht zugeordnet werden (Abb. 1). Aus diesen Fakten wird ersichtlich, dass die PCI per se trotz Ihres Benefits in der Behandlung akuter Koronarsyndrome negative Folgen für einzelne Patienten mit sich bringen kann. Daher ist eine differenzierte Diskussion des Nutzens der PCI per se, ihrer potentiellen Nachteile und möglicher präventiver Maßnahmen von essentieller Bedeutung in der täglichen klinischen Praxis. Abgesehen von dieser PCI-assoziierten Thematik nach einem ACS wird in diesem Beitrag auf die Ziele und Rolle der breit gefächerten und effizienten atheroprotektiven Therapie zur Reduktion der kardiovaskulären Ereignisrate in initial nicht schuldigen Gefäßsegmenten nicht eingegangen.

PCI per se und Outcome

Wie in Abbildung 2 ersichtlich, senkt die PCI per se bei der Behandlung von Patienten mit STEMI verschiedene kardiovaskuläre Endpunkte (3). So sind zum Beispiel 50 Patienten mit STEMI mit einer PCI anstelle mit einer Fibrinolyse zu behandeln, um einen Todesfall zu verhindern. Die number needed to treat (NNT) für den kombinierten Endpunkt Mortalität, cerebrovaskuläres Ereignis oder Herzinfarkt liegt bei nur 17, wobei die number needed to harm (NNH) angesichts möglicher schwerer Blutungen vor allem im Bereich der Punktionsstelle bei 50 liegt. Den größten Benefit hat die PCI im Vergleich zum früheren Goldstandard, der Fibrinolyse, bei der Verhinderung von erneuten Herzinfarkten bzw. wieder auftretender Myokardischämien. Hier konnte durch die mechanische Reperfusion das Risiko weit mehr als halbiert werden. Interessant und daher erwähnenswert ist des Weiteren eine dänische Analyse bezüglich der unterschiedlichen Zeitverzögerungen zur Primär-PCI bei Patienten mit STEMI (4).

Offensichtlich ist vor allem das Systemdelay (Zeit vom ersten medizinischen Kontakt bis zur mechanischen Reperfusion) entscheidender als das Patientendelay (Zeit vom Schmerzbeginn bis zum ersten medizinischen Kontakt). Dies widerspiegelt möglicherweise eine Prognose-relevante Selbsteinschätzung der Patienten; d. h. ein Patient mit einem Myokardinfarkt, welcher mit einer schlechteren Prognose einhergeht, scheint sich in der Summe eher rascher zu melden als ein Patient mit einem kleineren, prognostisch vermeintlich günstigeren Herzinfarkt. Systembedingte Zeitverzögerungen können sich offenkundig auf diese biologischen Unterschiede im Einzelfall weniger gut anpassen. Für die Praxis bedeutet dies, dass jeder akute STEMI stets als absoluter Notfall den raschest möglichen Zugang zur Reperfusion erhalten muss – eine Tatsache, die nicht nur für die Lyse, sondern auch für die mechanische Reperfusion grundsätzlich Gültigkeit hat.

Die PCI per se verbessert jedoch nicht nur beim STEMI das Outcome, sondern auch beim NSTEMI. Zur Übersicht zeigen Abbildung 3 und 4 diesbezügliche Metaanalysen (5–7). Der Benefit ist bei Patienten mit NSTEMI jedoch nicht ganz so augenscheinlich wie im Falle eines STEMI. Nichtsdestoweniger werden nicht nur Wiederaufnahmen wegen erneuter Angina pectoris, sondern auch die Herzinfarktrate und Mortalität durch ein invasives Vorgehen signifikant gesenkt. Der richtige Zeitpunkt zur invasiven Abklärung und gegebenenfalls PCI hängt dabei vom individuellen Risiko des Patienten ab. Grundsätzlich gilt dabei, dass bei höherem Risiko die Koronarangiographie eher in den ersten 24 Stunden anzustreben ist. Dies wird aus einer Subgruppenanalyse der „Timing of Intervention in ACS“ (TIMACS) Studie ersichtlich, in der vor allem Patienten mit einem GRACE-Risikoscore von > 140 (entspricht ca. einem TIMI Risikoscore von ≥ 5) von einem früh-invasiven (≤ 24 Stunden) Vorgehen profitiert haben (8).

PCI per se und antithrombotisches Regime

Um den Einfluss der PCI per se auf das antithrombotische Regime im Detail zu diskutieren, ist es zielführend, die möglichen lokalen Probleme nach einer PCI aufzuschlüsseln. Die PROSPECT-Studie hilft dabei, wobei die 12,9 Prozent erneute kardiovaskuläre Ereignisrate in ursprünglich erfolgreich intervenierten Gefäßsegmenten weiter unterteilt werden kann:

  • In absolut 2,0 Prozent handelt es sich dabei um Stentthrombosen (ST) und
  • in absolut 10,9 Prozent um erneute Revaskularisationen aufgrund von Stentrestenosen.

Auf der einen Seite können Restenosen nach einer PCI (vor allem bei Verwendung von unbeschichteten Stents, bare metal stents, BMS) durch die Implantation von Medikamenten-beschichteten Stents (DES) verhindert werden. Wie die auch in Innsbruck durchgeführte „BASel Kosten Effektivitäts Trial – PROspective Evaluation Examination“ (BASKET PROVE) Studie zeigen konnte, ist die Verwendung von DES auch bei großen Herzkranzgefäßen (mit Diametern ≥ 3 mm), welche aufgrund des durch sie versorgten größeren Myokardareals eher prognoserelevant sind als kleinere Koronargefäße, mit einer sehr geringen Restenoserate nach bis zu zwei Jahren assoziiert (9). In diesen Gefäßen ist die klinische Restenoserate auch von BMS bereits deutlich unter zehn Prozent und kann durch die Implantation von DES noch weiter reduziert werden. Dieses offensichtlich immer geringer werdende, aber definitiv nicht komplett auf Null reduzierte und wohl auch nicht reduzierbare Problem der Restenose ist jedoch klinisch ein deutlich weniger eindrucksvolles Problem als die seltener auftretende Stentthrombose. Darüber hinaus kann die Restenose durch eine Antiplättchentherapie nicht wesentlich beeinflusst werden.

Das Problem der Stentthrombosen ist seit den Anfängen der Stentimplantationen Mitte/Ende der 80er Jahre des vergangenen Jahrhunderts bekannt. Die initiale Anwendung von oralen Antikoagulantien wurde unter anderem durch Daten aus Deutschland von der dualen Antiplättchentherapie – initial mit Aspirin und Ticlopidin – abgelöst (10). Darunter hat sich die Gefahr der Stentthrombosen auf Häufigkeiten wie in der PROSPECT-Studie berichtet reduziert, wobei man bis vor kurzem vor allem nach Implantation eines DES vor späten und sehr späten ST (> 30 Tage und < 1 Jahr bzw. > 1 Jahr nach PCI) besonderen Respekt hatte. BASKET PROVE konnte diese Sorge für den Einsatz kontemporärer Generationen von DES entkräften, indem die Stentthromboserate zwischen DES und BMS nicht unterschiedlich war (Abb. 5 und 6). Trotz der niedrigen Inzidenz von nur ein bis fünf Prozent bleiben für interventionelle Kardiologen Stentthrombosen häufig in Erinnerung (11), da laut verschiedenen Untersuchungsserien die Morbidität (Herzinfarktrate de facto 100 %) und Mortalität (zwischen 20 und 45 %) sehr hoch sind. Der zweite Teil des Wortes „Stentthrombose“ zeigt einen der wesentlichsten Angriffspunkte präventiver Therapiestrategien auf, nämlich eine effektive antithrombozytäre Medikation. Spätestens hier wird klar, dass die PCI per se das antithrombotische Regime beeinflusst. Neben der Tatsache, dass Patienten nach Stentimplantation zur Verhinderung eines vorzeitigen Absetzens der dualen Antiplättchentherapie besonders sorgfältig über deren Notwendigkeit aufgeklärt werden müssen, ist das Ansprechen auf Clopidogrel durch interindividuelle Schwankungen, potenzielle pharmakologische Interaktionen (z. B. mit Omeprazol) und genetische Polymorphismen des Clopidogrel-aktivierenden Cytochrom-P450-Enzyms variabel. Dadurch konnte unter Verwendung verschiedener Thrombozytenfunktionstests in einem durchaus nicht vernachlässigbaren Prozentsatz von Patienten ein „low-responder“-Status auf Clopidogrel festgestellt werden. Dieser „low-responder“-Status scheint mit einer signifikant erhöhten Rate an Stentthrombosen einherzugehen (laut Sibbing D et al. (12) kann dieses Risiko über neunfach erhöht sein).

Für Prasugrel und Ticagrelor als neuere P2Y12-Rezeptorantagonisten konnte im Vergleich zu Clopidogrel eine signifikante Reduktion eines kombinierten ischämischen Endpunktes bestehend aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht fatalem Myokardinfarkt und Schlaganfall in der TRITON-TIMI 38- und in der PLATO-Studie aufgezeigt werden. Dieser Benefit war assoziiert mit einer 0.6 prozentigen absoluten Zunahme an schweren, nicht Bypassoperation-bedingten Blutungen, welche jedoch den klinischen Nettonutzen nicht signifikant beeinflusst haben. Zudem wurde in beiden Studien auch der sekundäre Endpunkt der Stentthrombosen untersucht. Das reversibel bindende Ticagrelor hat diesbezüglich die Rate an definitiven und wahrscheinlichen ST signifikant um 25 Prozent gesenkt (13). In den invasiv behandelten ACS-Patienten war die Reduktion der definitiven Stentthrombose-Rate mit 36 Prozent naturgemäß noch ausgeprägter (14). Ein mindestens genau so positiver Effekt wurde auch für das neue Thienopyridin Prasugrel in der TRITON-Studie gezeigt, in welcher ausschließlich ACS-Patienten mit bekannter Koronaranatomie und geplanter PCI eingeschlossen wurden (15). Neben der Reduktion des kombinierten primären Endpunkts wurde die Inzidenz an definitiven und wahrscheinlichen ST um 52 Prozent relativ gesenkt. Die Reduktion des sekundären Endpunkts der Stentthrombose durch Verwendung der neuen P2Y12-Rezeptorantagonisten zeigt somit auf, wie die Wahl der antithrombozytären Medikation mögliche negative Folgen einer PCI bzw. einer Stentimplantation per se beeinflussen kann. Besonders zu erwähnen ist jedoch, dass einem holländischen Stentthrombose-Register nach das Fehlen einer effektiven dualen Antiplättchentherapie jedoch nur einen Prädiktor für eine ST darstellt. Andere begünstigende Faktoren umfassen neben Komorbiditäten vor allem auch koronaranatomische und PCI-technische Aspekte. Abbildung 7 zeigt weitere Prädiktoren für ST in einem gemischten Patientenkollektiv. Spezifische Risikofaktoren für ST in Patienten nach einem ACS (ohne den Parameter „Stopp von Clopidogrel“) sind in Abbildung 8 angeführt. Aus diesen beiden Graphiken geht klar hervor, dass ein suboptimales interventionelles Ergebnis (Undersizing, Dissektionen, TIMI-Fluss < III), koronaranatomische Bedingungen (Bifurkationen, schwere KHK proximal und distal des Stents) und Komorbiditäten (eingeschränkte Linksventrikelfunktion, Mehrgefäß-KHK) ebenfalls das Auftreten einer ST begünstigen können.

Für die tägliche Praxis bedeutet dies, dass man trotz einer neuen Ära der antithrombotischen Therapie beim ACS auf ein optimales PCI-Ergebnis keinesfalls verzichten kann. Dies widerspiegelt sich auch in der Tatsache, dass 32 Prozent aller ST innerhalb der ersten 24 Stunden auftreten; in einem Zeitfenster nach PCI also, in dem in erster Linie die PCI per se und eher nicht die begleitende Antiplättchen-Behandlung Ursache des Problems ist. Ergänzend kommt hinzu, dass das holländische Stentthromboseregister und diverse Metaanalysen den zusätzlich günstigen Effekt von Glyokoprotein IIb/IIIa-Antagonisten beim ACS (Abb. 8 und 9) aufgezeigt haben, sodass deren Anwendung unter anderem auch durch die PCI per se indiziert werden. Inwieweit die neuen P2Y12-Rezeptorantagonisten möglicherweise die Verwendung der Glyokoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren beeinflussen wird, kann derzeit nicht vorhergesagt werden. Aus einer Subgruppenanalyse der TRITON-Studie geht hervor, dass zumindest für Prasugrel ein zusätzlicher Vorteil einer „neuen“ dreifachen antithrombotische Behandlung (GPIIb/IIIa-Inhibitoren, ASS und Prasugrel im Vergleich zu GPIIb/IIIa-Inhibitoren, ASS und Clopidogrel) zu bestehen scheint (Abb. 10) (16).

Zusammenfassung

Die Wahl der interventionellen Therapiestrategie und des antithrombotischen Regimes bei der Behandlung akuter Koronarsyndrome unterliegt einem sich gegenseitig beeinflussenden Wechselspiel. Die Verfügbarkeit der neuen antithrombozytären Substanzen Prasugrel (Efient®) und Ticagrelor (Brilique®) macht diese Interaktion um einige Facetten reicher. Dass im Rahmen der detaillierten und kontinuierlichen Auseinandersetzung mit diesen neuen Medikamenten das Problem der Stentthrombose als potentiell fatale negative Folge einer PCI per se immer wieder ins Zentrum der Diskussion gelangt, darf den klar etablierten Benefit der PCI per se sowohl beim STEMI als auch beim NSTEMI nicht vergessen lassen. Nichtsdestoweniger kann durch richtigen Einsatz neuerer antithrombozytärer Substanzen das Ergebnis nach PCI noch weiter verbessert werden, wobei dieser Beitrag dabei behilflich sein soll. Der flächendeckendere Einsatz von Prasugrel oder Ticagrelor wird jedoch – angesichts multifaktorieller Ursachen von in Summe selten auftretenden Problemen nach einer PCI – ein suboptimales koronarinterventionelles Ergebnis nicht kaschieren können.

Korrespondenz: Priv.-Doz. Dr. Hannes Alber Universitätsklinik für Innere Medizin III, Kardiologie Medizinische Universität Innsbruck Anichstrasse 35 A-6020 Innsbruck Tel.: 0512/504-80674 Fax: 0512/504-22767 E-Mail:

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4 Terkelsen CJ, Sorensen JT, Maeng M et al.  System delay and mortality among patients with STEMI treated with primary percutaneous coronary intervention. Jama 2010;304:763–71.

5 Mehta SR, Cannon CP, Fox KA et al. Routine vs selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative meta-analysis of randomized trials. Jama 2005;293:2908–17.

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10 Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A et al.  A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334:1084–9.

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13 Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–57.

14 Cannon CP, Harrington RA, James S et al.  Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010;375:283–93.

15 Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001–15.

16 O’Donoghue M, Antman EM, Braunwald E et al. The efficacy and safety of prasugrel with and without a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous intervention: a TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) analysis. J Am Coll Cardiol 2009;54:678–85.

M. M. Wanitschek, O. Pachinger, H. F. Alber 1, Wiener Klinisches Magazin 2/2011

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