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Kardiologie 8. März 2011

„Gutes“ Cholesterin – auf die Funktionalität kommt es an

Der Zusammenhang zwischen HDL-Cholesterin und koronarer Atherosklerose ist immer noch in vielen Aspekten unklar. Entscheidend scheint aber die Funktionalität von HDL und seine Menge zu sein.

Der Zusammenhang zwischen HDL-Cholesterin und Koronarerkrankungen ist komplexer, als bisher angenommen wurde. Denn nicht nur die Höhe des HDL-Serumspiegels, sondern auch die Funktionalität des HDL-Cholesterins scheint für dessen antiatherosklerotische Wirkung von Bedeutung zu sein.

 

Zur Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen galt bisher für die beiden Gegenspieler unter den Lipidfraktionen die einfache Formel: möglichst niedrige Plasmaspiegel des „bösen“ LDL-, möglichst hohe Spiegel des „guten“ HDL-Cholesterins.

Zumindest im Falle des HDL-Cholesterins hat man es sich mit dieser Formel wohl zu einfach gemacht. Zwar ist richtig, dass steigende HDL-Plasmakonzentrationen in epidemiologischen Studien mit einer Abnahme des Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert waren. Hohe HDL-Spiegel sind aber mitnichten ein Garant für eine automatische Reduktion dieses Risikos.

Diese Erfahrung musste die Lipidforschung in leidvoller Weise vor wenigen Jahren mit dem CETP-Hemmer Torcetrapib machen. Diese Substanz, die den HDL-Cholesterinspiegel in bis dato unerreichtem Maß um bis zu 70 Prozent erhöhte, schien das Potenzial zu einem echten „Blockbuster“ zu haben.

Umso größer war die Überraschung, als in einer großen Endpunktstudie mit diesem potenten HDL-Erhöher schon relativ früh eine Zunahme von kardiovaskulären Ereignissen beobachtet wurde. Sie bedeutete das Ende der klinischen Entwicklung dieser anfänglich so vielversprechend Wirksubstanz.

Einige Experten haben daraus die Konsequenz gezogen, sich stärker den funktionellen Eigenschaften des HDL-Cholesterins zuzuwenden, statt weiter auf die pharmakologische Erhöhung der Plasmaspiegel zu setzen.

HDL-Cholesterin und koronare Atherosklerose

Über die Funktionen der heterogenen, aus vielen Subklassen bestehenden „High Density Lipoproteine“ ist bislang relativ wenig bekannt. Im Gegensatz zum LDL-Cholesterin, dessen kausale Beziehung zur koronaren Herzerkrankung (KHK) durch die vorliegenden Studien hinreichend belegt ist, ist der Zusammenhang zwischen HDL-Cholesterin und koronarer Atherosklerose immer noch in vielen Aspekten unklar.

Eine Hypothese lautet, dass die gefäßprotektive Wirkung der HDL wesentlich auf ihre Funktion beim Rücktransport von Cholesterin aus der lipidbeladenen Gefäßwand zur Leber („reverse cholesterol transport“) zurückzuführen ist. Dabei sind diese Lipoproteine unter anderem in der Lage, über spezifische Transportmechanismen Cholesterin aus Makrophagen oder Schaumzellen in der Arterienwand zu entfernen (Cholesterin-Efflux) und aufzunehmen.

Höhe der HDL-Plasmaspiegel nicht entscheidend

Ein Team von US-Forschern um Dr. Daniel Rader aus Philadelphia hat jetzt in einer Studie erstmals untersucht, ob der in vitro gemessene Ausstrom von Cholesterin aus Makrophagen als Maß für die Funktionalität des HDL-Cholesterin („Cholesterin-Efflux-Kapazität“) bei Testpersonen Aufschluss über den Zustand ihrer Gefäße geben kann.*

Untersucht wurde zunächst eine Gruppe von 203 gesunden Probanden, bei denen als Atherosklerose-Marker die Intima-Media-Dicke in den Karotisarterien (CIMT) gemessen wurde.

Eine zweite Gruppe bestand aus 793 koronarangiografierten Patienten mit Verdacht auf KHK, bei denen entweder eine manifeste KHK gesichert werden konnte oder keine angiografischen Anzeichen für eine Koronarerkrankung gefunden wurden.

Unabhängig von der Höhe der HDL-Plasmaspiegel bestand eine inverse Beziehung zwischen Cholesterin-Efflux-Kapazität und CIMT: Je höher die funktionelle Kapazität der HDL bezüglich der Cholesterin-Ausstroms aus Makrophagen, desto geringer war die CIMT als Maß für die Atherosklerose.

Dem entspricht auch das Ergebnis in der zweiten Gruppe: Je stärker der durch HDL bewirkte Efflux von Cholesterin aus Makrophagen, desto niedriger war die Wahrscheinlichkeit einer manifesten Koronarerkrankung.

Jede Zunahme der Efflux-Kapazität der HDL um eine Standardabweichung war mit einer Abnahme des KHK-Risikos um 30 Prozent assoziiert. Diese signifikante Assoziation blieb auch nach analytischer Berücksichtigung der HDL-Spiegel der Patienten bestehen.

 

*Khera A, et al „Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis“ N Engl J Med 2011; 364: 127-135.

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