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Kardiologie 2. März 2011

Erste Zulassung eines neuen Gerinnungshemmers seit 50 Jahren (Dabigatran)

Dabigatran zugelassen, weitere Neuheiten in Vorbereitung

Nach mehr als 50 Jahren hat das Advisory Committee der US Food and Drug Administration im Oktober 2010 den oralen Gerinnungshemmer Dabigatran etexilate (Prodrug des aktiven Dabigatran, Pradaxa®) für die Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern zugelassen. Auch in Japan ist mittlerweile die Zulassung in dieser Indikation erfolgt. Zuvor ist Dabigatran in Europa und Kanada für die Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit elektivem Hüft- und Kniegelenksersatz zugelassen worden. Nach einer langen Ära der oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten wird das therapeutische Repertoire nach vielen Jahren durch eine neue, orale Substanz ergänzt.

Weitere orale Präparate werden folgen, beim elektivem Hüft- und Kniegelenksersatz ist in Europa und Kanada außerdem bereits der orale Faktor Xa-Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto®) zugelassen.

 

Primärer Ansatzpunkt der etablierten und im Einsatz befindlichen Antithrombotika ist neben den Thrombozyten die plasmatische Gerinnung. In der Antikoagulantientherapie sind der Faktor II (Thrombin) und Xa die wichtigsten Angriffspunkte verschiedener Substanzen. Insbesondere unfraktioniertes Heparin hat sich hier in der Vergangenheit in verschiedenen Indikationen etabliert und gezeigt, dass Thrombin neben dem Faktor Xa ein wesentliches Ziel in der Antikoagulantientherapie darstellt. In den letzten Jahren hat auch der parenterale Thrombinhemmer Bivalirudin als sichere und wirksame Alternative zu Heparin Eingang in die periinterventionelle kardiologische Antikoagulantientherapie gefunden.

 

Während direkte Faktor Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) vor allem gerinnungsspezifische Effekte haben dürften, geht man davon aus, dass direkte Thrombininhibitoren neben der antikoagulatorischen Wirkung möglicher- weise günstige Effekte außerhalb der Gerinnungskaskade haben. Im Rahmen dieser kurzen Zusammenstellung sollen der Mechanismus der Thrombinhemmung und die wesentlichen Eigenschaften des neuen direkten, oralen Thrombinhemmers Dabigatran darstellt werden.

Thrombinhemmung – Effekte auf die Gerinnungskaskade

Thrombin als letzter Effektor in der Gerinnungskaskade führt nicht nur zur Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin, sondern ist über Rückkoppelungsmecha- nismen (Aktivierung der Faktoren V, VIII, XI und XIII) auch ein wesentlicher Agonist in der Thrombinneubildung und spielt daher nach der initialen Gerinnungsaktivierung außerdem eine wesentliche Rolle in der Amplifikation der Gerinnung. Im Vergleich zu anderen Antiko- agulantien mit indirekter Thrombinhemmung haben direkte Thrombininhibitoren die Eigenschaft, dass sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin gleichermaßen inhibiert wird. Dadurch wird Thrombuswachstum effektiv verhindert, da in den Thromben befindliches, fibringebundenes Thrombin als wirksamer Trigger für weiteres Thrombuswachstum fungiert und durch direkte Thrombininhibitoren unmittelbar am entstandenen Thrombus gehemmt wird. Darüber hinaus fungiert Thrombin über die Aktivierung des PAR1-Rezeptors am Thrombozyt auch als potenter Plättchenagonist.

Thrombinhemmung und vaskuläre Pathophysiologie – Effekte außerhalb der Gerinnungskaskade

Der Thrombin-Rezeptor PAR1 ist wesentlich für Leukozytenrekrutierung und Inflammation; die Rekrutierung von inflammatorischen Zellen in athero- sklerotische Plaques könnte daher durch Thrombinhemmer reduziert werden. Darüber hinaus stimuliert Thrombin über den PAR-Rezeptor die Proliferation von glatten Muskelzellen. Der profibrotische Effekt von Thrombin konnte im Tierversuch gehemmt werden, außerdem konnte die Antagonisierung von PAR über Thrombinhemmung die Intimahyperplasie hemmen. Da Thrombin zudem negative Effekte auf Endothelfunktion, endogene NO-Produktion und Endothelinexpression hat, wird suggeriert, dass Thrombinhemmung möglicherweise antiathero-sklerotische Effekte hat. Die hier angeführten Mechanismen beruhen jedoch auf Tierversuchs- oder Zellkulturdaten, ihre mögliche klinische Relevanz muss in weiteren Studien untersucht werden.

Klinisch relevante Aspekte von Dabigatran etexilate (Pradaxa®) (Tab. 1)

Dabigatran ist ein direkter oraler Thrombininhibitor. Die orale Prodrug Dabigatran etexilate wird von Serumesterasen zu Dabigatran konvertiert und hat eine Bioverfügbarkeit von 6,5 %, eine Halbwertszeit von 12–17 Stunden und wird vorwiegend renal (etwa 80 %) eliminiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 1,5–2 Stunden erreicht. Da Dabigatran nicht mit den Zytochrom P450-Isoenzymen interferiert, ist das Potential für Interaktionen gering. Interaktionen mit P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Amiodaron, Verapamil und Clarithromycin wurden beschrieben, eine reduzierte Dosis Dabigatran wird bei gleichzeitiger Gabe dieser Substanzen empfohlen. Routinemäßiges Gerinnungsmonitoring ist nicht notwendig. In gewissen klinischen Situationen, wie z. B. bei Überdosierung oder einer Blutung in ein kritisches Organ, kann der antikoagulatorische Effekt mittels TT (thrombin clotting time), ECT (ecarin clotting time) und wohl am besten mittels Hemoclot® TT (verdünnter TT-Assay) gemessen werden. Auch die aPTT (activated partial thromboplastin time) kann Auskunft über die Wirkung von Pradaxa® geben, ist jedoch weniger sensitiv als die vorher genannten Tests. Bei Überdosierung führt die frühe Applikation von Aktivkohle zu einer verminderten intestinalen Resorption. Bei lebensbedrohlichen Blutungen können prohämostatische Substanzen wie Frischplasma, rekombinanter Faktor VII oder Prothrombin-Komplexkonzentrate angewendet werden, ein Antidot existiert nicht. Dabigatran kann darüber hinaus dialysiert werden.

 

Die pharmakologische Thrombinhemmung als wirksames und sicheres Konzept in der oralen Antikoagulation wurde durch große Phase-III-Studien mit Dabigatran etexilate (Pradaxa®) bestätigt und untermauert. Pradaxa® war in der orthopädischen VTE-Prophylaxe (RENOVATE I, II, und REMODEL-Studie) im Vergleich zu Enoxaparin und in der VTE-Behandlung (RECOVER-Studie) im Vergleich zu Warfarin nicht unterlegen. Im Bereich der VTE-Behandlung folgen in den nächsten Monaten die Resultate weiterer Studien (RECOVER II, REMEDY und RESONATE), nach Vorliegen dieser Daten kann die Wirksamkeit der Substanz in der Behandlung venöser Thromboembolien wohl exakt beurteilt werden. Darüber hinaus war Pradaxa® im Vergleich zu Warfarin in der Schlaganfallprophylaxe (RELY-Studie, n = 18113) in puncto Wirksamkeit und Sicherheit überlegen. Eine hepatotoxische Wirkung wie bei Ximelagatran konnte auch in der Langzeitbehandlung mit Pradaxa® nicht festgestellt werden. Wesentliche Nebenwirkungen sind natürlich – wie bei allen Antikoagulantien – Blutungen und eine erhöhte Dyspepsierate.

Der orale Thrombinhemmer Pradaxa® stellt somit eine neue wirksame und sichere Option in der oralen Antikoagulantientherapie dar.

Zur Person
OA Dr. Wolfgang Sturm
Ambulanz für Angiologie
Univ.-Klinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-23263
E-Mail:
Tabelle 1 Klinisch relevante Aspekte des oralen Throbinhemmers Dabigatran
Wirkmechanismus direkter Thrombininhibitor, hemmt freies und gebundenes Thrombin
Halbwertszeit 12–17 h
Elimination renal (80 %), biliär (20 %)
Monitoring kein routinemäßiges Monitoring notwendig,
bei Bedarf TT, ECT, HemoclotTT®, aPTT
Interaktion Amiodaron, Verapamil, Clarithromycin (erhöhen Wirkspiegel)
Überdosis/Intoxikation in Frühphase Aktivkohle
bei lebensbedrohlichen Blutungen Frischplasmen, Faktor VII, Prothrombin-Komplexkonzentrate, Dialyse

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