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Abb. 1: TRITON-Studie – im Vergleich zu Clopidogrel unter Prasugrel definitive oder wahrscheinliche Stentthrombosen

Abb. 2: Analyse der STEMI-Kohorte in der TRITON-Studie – Erreichen des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) nach 30 Tagen unter Prasugrel in 6,5 % und unter Clopidogrel in 9,5 % der Patienten. Ein Unterschied, der nach 15 Monaten (10,0 % gegenüber 12,4 %) etwas abgeschwächt erhalten blieb

Abb. 3: Subanalyse der TRITON-Studie – deutlicherer Vorteil von Prasugrel gegenüber Clopidogrel bei Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern. Der primäre Endpunkt wurde nach 15 Monaten bei Diabetikern unter Prasugrel in 12,2 % und unter Clopidogrel in 17 % erreicht

 
Kardiologie 2. März 2011

Stentthrombose, ST-Hebungsinfarkt (STEMI) und Diabetes

Peter Siostrzonek, Linz

Neue Substanzen könnten die antithrombotische Therapie revolutionieren

Das Auftreten einer Stentthrombose stellt ein seltenes, aber potentiell gefährliches Ereignis nach Stentimplantation dar. Inzwischen wurden zahlreiche Prozedur- und Patienten-bezogene Faktoren identifiziert, die das Auftreten einer Stent- thrombose begünstigen können. Unter ihnen kommt einer gesteigerten Plättchenreaktivität beziehungsweise einem verminderten Ansprechen auf die Plättchen- hemmende Therapie (Clopidogrel Non-Responder) eine besondere Bedeutung zu. Dementsprechend durfte von den effektiveren Substanzen Prasugrel und Ticagrelor eine Reduktion der Stentthromboserate durchaus erwartet werden: In der TRITON-Studie [1] traten im Vergleich zu Clopido-grel unter Prasugrel definitive oder wahrscheinliche Stentthrombosen (ARC- Definition) um 52 % seltener auf (1,1 versus 2,4 % nach 15 Monaten), wobei der Vorteil besonders in den ersten 30 Tagen nach Stentimplantation beobachtet wurde (Abb. 1). Patienten mit STEMI und/oder Diabetes hatten wie erwartet ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Stentthrobose, und hier war der Vorteil von Prasugrel – in Absolutzahlen gesehen – auch besonders stark ausgeprägt. Die entsprechenden Stentthromboseraten betrugen in PLATO [2] unter Ticagrelor bzw. Clopidogrel 2,2 und 2,9 % nach 12 Monaten, was einer Reduktion um 25 % entspricht. Auch wenn ein Vergleich zwischen den beiden Studien wegen des unterschiedlichen Studiendesigns problematisch ist, so fällt die besonders niedrige Rate an Stentthrombosen unter Prasugreltherapie auf, obwohl in der TRITON-Studie vergleichsweise häufiger drug eluting stents eingesetzt worden waren.

Zusammenfassend haben beide neuen Plättchenhemmer die Erwartungen in Hinblick auf eine Reduktion von Stentthrombosen erfüllt. Prasugrel dürfte hier etwas effektiver zu sein, wenngleich sich dies nicht auf die Ereignisrate in der Gesamtpopulation oder auf die Überlebensrate im Langzeitverlauf niederschlägt.

Akuter ST-Hebungsinfarkt (STEMI)

Der Einsatz der neuen Plättchenhemmer könnte wegen des rascheren Wirkeintritts sowie der konstant effektiven Wirkung gerade bei akutem STEMI Vorteile bieten, zumal hier eine besonders deutliche Aktivierung der Blutplättchen und des Gerinnungssystems vorliegen. Auch ist die Gabe der vielerorts üblichen loading dose von 600 mg Clopidogrel bei primärer Katheterintervention nur unzureichend untersucht. Eine Analyse der STEMI-Kohorte in der TRITON-Studie [3] zeigte ein Erreichen des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) nach 30 Tagen unter Prasugrel in 6,5 % und unter Clopidogrel in 9,5 % der Patienten. Ein Unterschied, der nach 15 Monaten (10,0 % gegenüber 12,4 %) etwas abgeschwächt erhalten blieb (Abb. 2). Patienten mit STEMI und NSTE-ACS unterschieden sich weder in Hinblick auf die absolute Häufigkeit des primären Endpunktes noch in Bezug auf Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Unterschiede von Prasugrel und Ticagrelor

Ein besonderer Vorteil von Prasugrel zeigte sich bei Patienten mit Vorderwandinfarkt. Hier lag der primäre Endpunkt um 43 % niedriger als bei mit Clopidogrel behandelten Patienten. Der Vorteil von Prasugrel blieb auch bei gleichzeitiger Gabe eines GPIIbIIIa-Hemmers erhalten. Das Auftreten von nicht CABG bezogenen Blutungen war unter Prasugrel und Clopido-grel vergleichbar selten (2,4 und 2,1 %), während Patienten mit notwendiger Bypassoperation in der Prasugrel-Gruppe eine deutlich erhöhte Blutungsrate (18,8 % gegenüber 2,7 %) aufwiesen. Die Blutungsrate bei STEMI entspricht unter Prasugrel exakt derjenigen in der Gesamtstudie, obwohl hier in über 60 % der Patienten GPIIbIIIa-Hemmer eingesetzt wurden. Auch für Ticagrelor existiert inzwischen eine Subgruppenanalyse für Patienten mit STEMI [4]. Auch hier wurde der primäre Endpunkt bei vergleichbarer Blutungsrate seltener in der mit Ticagrelor behandelten Gruppe erreicht (9,4 versus 10,8 %), was auch hier das Ergebnis in der Gesamtstudie widerspiegelt.

Interessant ist der unterschiedliche Zeitpunkt des Wirkvorteiles der beiden Substanzen gegenüber Clopidogrel: Während mit Prasugrel die Ereignisraten bereits in den ersten Tagen deutlich divergieren und anschließend annähernd parallel verlaufen, weichen die Ereigniskurven in PLATO erst nach einem Monat kontinuierlich auseinander, was möglicherweise auf andere nicht durch Plättchenhemmung vermittelte positive Wirkungen von Ticagrelor schließen lässt.

 

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass beide neuen Thrombozytenhemmer gerade bei Patienten mit STEMI Vorteile gegenüber Clopidogrel aufweisen, die nicht durch ein nennenswert erhöhtes Blutungsrisiko erkauft werden. In den Europäischen Guidelines findet dies bereits seinen Niederschlag, indem beide Substanzen bei der primären PCI bereits im Evidenzlevel IB angeführt werden, während Clopidogrel mit 600 mg loading dose als IC-Indikation bewertet wird.

Diabetes

Patienten mit Diabetes stellen bekanntermaßen eine Hochrisikogruppe mit höherer Ereignishäufigkeit und schlechterer Prognose dar. Patienten mit Diabetes und akutem Koronarsyndrom weisen mehr begleitende Risikofaktoren und einen ausgeprägteren Gefäßbefall auf, daneben finden sich prothrombotische Veränderungen des plasmatischen Gerinnungssystems und eine gesteigerte Plättchenreaktivität. Letztere kann als Substrat für die besonders ausgeprägten Effekte einer Plättchen-hemmenden Therapie beispielsweise mit GPIIb/IIIa-Inhibitoren angesehen werden. Tatsächlich zeigt eine Subanalyse der TRITON-Studie einen wesentlich deutlicheren Vorteil von Prasugrel gegenüber Clopidogrel bei Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern [5]. Der primäre Endpunkt wurde nach 15 Monaten bei Diabetikern unter Prasugrel in 12,2 % und unter Clopidogrel in 17 % erreicht (Abb. 3). Die Blutungsrate erschien dagegen in beiden Gruppen ident. Patienten unter Insulintherapie profitierten von der Thrombozytenhemmung mit Prasugrel tenden- ziell stärker als Patienten unter oraler Diabetestherapie. Eine ähnliche Subgruppenanalyse bei Diabetikern existiert mittlerweile auch für Ticagrelor [6]: Wiederum zeigte sich insgesamt eine deutlich höhere Ereignisrate bei Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern, wobei der primäre Endpunkt nach 12 Monaten in der Gruppe mit Diabetes in 14,1 % unter Ticagrelor und in 16,2 % unter Clopidogrel erreicht wurde.

Vorteile gegenüber Clopidogrel

Der Vorteil von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel entsprach dabei annähernd den Ergebnissen bei Nicht-Diabetikern und somit auch den Resultaten in der Gesamtstudie. Das nicht CABG-assoziierte Blutungsrisiko lag bei Diabetikern, die mit Ticagrelor behandelt wurden, zwar tendenziell etwas höher, dieser Unterschied erreichte aber keine Signifikanz. Zusammenfassend profitiert gerade der Patient mit Diabetes von einer starken und vor allem konstanten Hemmung der Thrombozytenfunktion. Beide neuen Plättchenhemmer sind hier dem Clopidogrel überlegen, wobei Prasugrel in dieser Indikation wohl die etwas bessere Datenlage aufweist.

Literatur

1 N Engl J Med 2007; 357:2001-2015

2 N Engl J Med 2009; 361:1045-1057

3 Lancet 2009; 373:723-731

4 Circulation 2010; 122:2131-2141

5 Circulation 2008; 118:1626-1636

6 Eur Heart J 2010; 31[24]:3016-3016


Zur Person
Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter Siostrzonek
Abteilung Interne II, Kardiologie
Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz
Seilerstätte 4
4010 Linz
Fax: ++43/732/7677-7865
E-Mail:

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