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Kardiologie 20. Februar 2010

Optimierung der plättchenhemmenden Therapie

Ist die Bestimmung der Plättchenfunktion unbedingt erforderlich?

Die Mitte der 90er Jahre eingeführte duale plättchenhemmende Therapie aus einem Thienopyridin in Kombination mit Acetylsalicylsäure war der bis dahin üblichen gerinnungshemmenden Therapie bei Patienten nach Koronarintervention und Stentimplantation sowohl in Bezug auf die Verringerung akuter und subakuter ischämischer Ereignisse als auch hinsichtlich peripher-vaskulärer Blutungskomplikationen deutlich überlegen. Aufgrund der besseren klinischen Verträglichkeit ist Ticlopidin als Thienopyridin der 1. Generation in der Therapie durch das strukturverwandte Clopidogrel abgelöst worden.

Variabilität der plättchenhemmenden Wirkung von Clopidogrel

Die plättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel weist eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität auf, der eine erhebliche klinische Relevanz zukommt. So hatten in der EXCELSIOR-Studie Stent-Patienten mit unzureichender Wirkung von Clopido-grel ein 3-fach erhöhtes Risiko innerhalb von 12 Monaten nach der Koronarintervention einen Myokardinfarkt zu erleiden oder zu versterben (Trenk et al., 2008). Hatten die Patienten einen arzneimittelfreisetzenden Stent (DES) erhalten, war das Risiko sogar 7-fach erhöht. Als Ursache der Variabilität der Wirkung wurden zunächst zelluläre Faktoren und genetische Polymorphismen auf der Rezeptorebene der Thrombozyten diskutiert. In den letzten Jahren sind jedoch neben klinischen Faktoren (Begleiterkrankungen, höheres Lebensalter, erhöhter Body Mass Index) der Arzneimittelstoffwechsel und Polymorphismen im Cytochrom P450 System in den Vordergrund gerückt.

Sowohl Ticlopidin als auch Clopidogrel sind unwirksame „Pro-Drugs“, die erst im Körper des Patienten in die plättchenhemmend wirkenden Metabolite verstoffwechselt werden. Nur ein kleiner Anteil der Dosis (< 15 %) wird in 2 Reaktionsschritten durch Isoenzyme des Cytochrom P450 (CYP) Systems (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5) in einen Sulfhydryl-Gruppen-tragenden Metaboliten umgewandelt, der dann irreversibel den P2Y12-Rezeptor auf der Oberfläche des Thrombozyten hemmt. Die Wirkung von Clopidogrel kann durch Interaktionen mit gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln wie z. B. Kalziumantagonisten oder Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol vermindert werden.

Darüber hinaus werden die an der Bioaktivierung von Clopidogrel beteiligten Enzyme des Cytochrom P450 Systems polymorph exprimiert, d. h. diese Enzyme haben bei den Patienten aufgrund genetischer Einflüsse eine unterschiedliche Aktivität. So führt z. B. der Austausch eines Nukleotids (681G>A) im CYP2C19 kodierenden Gen zum Verlust der Aktivität dieses Enzyms. Etwa 30 % der mitteleuropäischen Bevölkerung sind hetero- oder homozygote Träger dieser Mutation. Die plättchenhemmende Wirkung von Clopidogrel ist bei diesen Patienten abgeschwächt, und klinische Ereignisse treten bei Trägern der Mutation häufiger auf.

Verbesserung der Inhibition des P2Y12-Rezeptors

Mehrere experimentelle klinische Studien konnten zeigen, dass eine Dosiserhöhung von Clopidogrel die ex vivo gemessene Thrombozytenreaktivität bei Patienten mit nicht ausreichender Wirkung unter Standarddosierung senkt. Die über die Messung der VASP-Phosphorylierung gesteuerte Titration der Aufsättigungsdosis von Clopidogrel reduzierte kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zur Standardbehandlung mit 600 mg (Bonello et al., 2009). Zwei große multizentrische Studien untersuchen zurzeit den klinischen Nutzen einer intensivierten Thienopyridin-Dauertherapie bei Patienten mit erhöhter Thrombozytenreaktivität unter Clopidogrel nach elektiver Koronarintervention und Implantation von DES. Die GRAVITAS-Studie vergleicht eine höhere Erhaltungsdosis von 150 mg Clopidogrel/Tag mit der zugelassenen Standarddosis (75 mg/Tag), während die TRIGGER-PCI-Studie das neue Thienopyridin Prasugrel (10 mg/Tag) mit 75 mg Clopido-grel/Tag vergleicht.

Im Jahr 2009 wurde Prasugrel für die Behandlung von Patienten mit ST-Hebungsinfarkt oder akutem Koronarsyndrom zugelassen. Durch eine geänderte Molekül- struktur konnte erreicht werden, dass im Vergleich zu Clopidogrel ein Großteil des Arzneistoffs in den plättchenhemmenden Metaboliten überführt wird, weshalb trotz niedrigerer Dosis eine deutlich stärkere Thrombozyteninhibition erreicht wird. Da zudem nur ein einziger CYP-abhängiger metabolischer Schritt erforderlich ist, tritt die Wirkung schneller ein.

Bedeutung der ASS-„Resistenz“

Zur Häufigkeit einer unzureichenden Wirkung von ASS finden sich unterschiedliche Angaben in der Literatur, die je nach Patientenpopulation und verwendeter Labormethode von weniger als 2 % bis über 30 % der Patienten schwanken. Die klinische Relevanz ist weniger umfassend dokumentiert.

Ausblick

Die therapeutische Relevanz einer adäquaten Thrombozytenhemmung bei Patienten nach Koronarintervention und die Klärung der für die Variabilität der Wirkung verantwortlichen Faktoren haben den Weg für eine individualisierte patientenbezogene plättchenhemmenden Therapie eröffnet.

Zur Person
Dr. Dietmar Trenk
Leiter der Abteilung Klinische Pharmakologie
Herz-Zentrum Bad Krozingen
Südring 15
79189 Bad Krozingen
Deutschland
Fax:++49/7633/402-2489
E-Mail:

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