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Kardiologie 20. Februar 2010

Neue Wege zum optimalen LDL-Ziel?

Unter Ausschöpfen der Therapieoptionen können heute LDL-Werte um bis über 80 % gesenkt werden

Herzkreislauferkrankungen stehen in entwickelten Ländern nach wie vor an der ersten Stelle für Morbidität und Mortalität. Eine Störung des Fettstoffwechsels erhöht das Risiko für eine koronare Herzkrankheit und das Auftreten eines akuten Myokardinfarkts um rund 400 %. In epidemiologischen Untersuchungen sowie einer Vielzahl an Therapiestudien wurde eine ausgeprägte Korrelation zwischen dem LDL-Cholesterin und dem Herzkreislaufrisiko gezeigt. Eine Erhöhung des LDL um 1 mg/dl steigert das Risiko um 1 %.

 

Umgekehrt sinkt das Risiko bei erfolgreicher therapeutischer Intervention im gleichen Ausmaß. Durch diese Erkenntnisse sowie die Einführung und Verbesserung neuer lipidsenkender Substanzen hat das Management der Fettstoffwechselstörungen einen besonderen Stellenwert in der kardiovaskulären Medizin erhalten.

Einschätzen des Risikos

Die Entscheidung, ob Patienten mit erhöhten Lipidwerten eine Therapie mit Lebensstiländerung und/oder Medikamenten benötigen, hängt vom kardiovaskulären Gesamtrisiko ab. Zur Einschätzung dieses Risikos haben sich Risikoerfassungsprogramme (wie ESC-SCORE-Tafeln, Framingham-Modell oder die Erfassung nach PROCAM) durchgesetzt. Diese Risikoerfassungsprogramme ermitteln das statistische Herzkreislaufrisiko für die nächsten 10 Jahre und erlauben die Einteilung des individuellen Risikos in niedrig, mittel und hoch. Automatisch der Gruppe mit hohem und höchstem Risiko werden Patienten zugeordnet, die eine koronare Herzkrankheit oder ein KHK-Äquivalent (Tab. 1) aufweisen.

Unverzügliche Therapie

Patienten mit hohem und sehr hohem Risiko müssen unverzüglich mit Lebensstiländerung plus Medikamenten therapiert werden. Für sie gilt in jedem Fall ein LDL-Zielwert von unter 100 mg/dl. Bei Patienten mit besonders hohem Risiko (Tab. 2) ist ein Zielwert von unter 70 mg/dl LDL-Cholesterin anzustreben.

LDL-Senkung

Die LDL-Senkung führt zu einer deutlichen Verbesserung der kardiovaskulären Prognose. Pathophysiologisch führt eine lipidsenkende Therapie zur Stabilisierung der atherosklerotischen Plaques und reduziert damit deren Rupturgefahr. Bei ausreichend starker und konsequenter Senkung auf LDL-Werte unter 100 mg/dl wurde auch eine Plaqueregression gezeigt. Zusätzlich wird unter Lipidtherapie häufig eine Reduktion der Entzündungsparameter wie dem CRP festgestellt. Parallel konnte, vor allem unter Statintherapie, eine Besserung der endothelialen Dysfunktion sowie eine günstige Beeinflussung der Blutgerinnung gezeigt werden.

Statine und Kombinationstherapien

Die initiale medikamentöse Therapie der Hyperlipidämie erfolgt in den allermeisten Fällen mit Statinen. Der zu erwartende therapeutische Effekt beträgt zwischen minimal 20 % und maximal 60 % LDL-Reduktion, abhängig vom verwendeten Statin und der Dosierung. Zu Beginn der Therapie wird ein Präparat in einer Äquivalenz-Dosis von 40 mg Simvastatin empfohlen. Unter dieser Therapie ist eine LDL-Reduktion um etwa 35–40 % zu erwarten. Wird der Zielwert dadurch jedoch nicht erreicht, so ist eine Steigerung der Statin-Dosis, die Umstellung auf ein stärker wirksames Statin oder eine Kombinationstherapie indiziert. Bei der Dosissteigerung ist darauf zu achten, dass eine Verdoppelung der Statin-Dosis immer nur rund 6 % zusätzliche Lipidsenkung bewirkt („rule of six“). Der Wechsel auf ein potenteres Statin (vor allem Atorvastatin und Rosovastatin) erhöht die lipidsenkende Wirkung und damit die Wahrscheinlichkeit der Zielwerterreichung. Eine Alternative bei Nichterreichung des angestrebten LDL-Ziels ist die Wahl einer Kombinationstherapie.

Kombination mit Ezetimib

Ezetimib, ein Cholesterin-Uptake-Hemmer, senkt in der Kombination mit einem Statin additiv das LDL-Cholesterin um rund 20 % und führt zu einem geringen Anstieg des HDL-Cholesterins. Unter Ezetimib-Kombinationstherapie können hohe Dosen von Statinen (und damit potentiell erhöhte Nebenwirkungen am Muskel) bei Patienten, die noch nicht ihre Zielwerte erreicht haben, vermieden werden. Die Substanz wird sehr gut toleriert und ihre lipidsenkende Wirkung ist gut dokumentiert. Klinische Studien zeigen zusätzlich einen guten antiinflammatorischen Effekt sowie einen günstigen Einfluss auf die Plaquestabilisierung und Regression. Der stärkste LDL senkende Effekt wird unter der Maximaldosis eines stark wirksamen Statins plus 10 mg Ezetimib erzielt. Große Endpunktstudien sind derzeit im Gang und deren Ergebnisse sind in den nächsten Jahren zu erwarten.

Kombination mit Nikotinsäure

Der Kombinationspartner Nikotinsäure erhöht das HDL-Cholesterin um bis zu 30 %. In Kombination mit einem Statin wird das LDL-Cholesterin um rund 15–20 % gesenkt. Primär kommen für diese Kombination daher Patienten in Frage, die eine „gemischte“ Hyperlipidämie mit erhöhten LDL- und niedrigen HDL-Werten haben. Zusätzlich werden die Triglyzeride um 20–50 % reduziert. Als wichtiger Nebeneffekt ist das Flush-Syndrom zu erwähnen, das jedoch in der Kombination mit einem Prostaglandin-Rezeptorantagonist deutlich reduziert werden kann.

Neuer Gallensäurebinder

Gallensäurebinder können das LDL-Cholesterin in Monotherapie um 10–25 % reduzieren. Eine Kombination mit Statinen hat einen synergistischen Effekt und reduziert das LDL-Cholesterin um rund 50 %. Ein Gallensäurebinder kann damit in Ergänzung zu Statinen oder einer Statin-Ezetimib-Kombination zur Erreichung der Zielwerte verabreicht werden. Mit Colesevelam steht heute eine Substanz zur Verfügung, die vor allem gastrointestinal deutlich besser vertragen wird als die bisher zur Verfügung stehenden Präparate.

Fibrate

Fibrate sind Kombinationspartner, wenn neben der LDL-Erhöhung auch eine ausgeprägte Hypertriglyzeridämie (> 400-500 mg/dl) vorliegt. Bei Werten darunter liegt das Hauptaugenmerk primär auf der effektiven LDL-Senkung. Bei gleichzeitig erhöhten Triglyzeriden über 200 mg/dl wird neben der Beachtung des LDL-Zielwerts auch die Errechnung des Non-HDL-Cholesterins empfohlen (die Errechnung erfolgt durch die Subtraktion des HDL-Werts vom Gesamtcholesterinwert und der Zielwert ist jeweils um 30 mg/dl höher als der des empfohlnen LDL-Cholestein). Bei der Kombinationstherapie von Fibraten plus Statinen ist besondere Vorsicht geboten, da die Kombination eine deutlich höhere Nebenwirkungsrate (vor allem am Muskel) hat und spezieller Vorsichtsmaßnahmen bedarf.

Zielwerte erreichbar

Insgesamt haben wir heute eine ausgezeichnete Evidenz, dass die effektive Therapie von Lipidstoffwechselstörungen die Langzeitprognose von Herzkreislaufpatienten deutlich bessert. Die Therapie muss bei Hochrisikopatienten immer aus Lebensstiländerung plus Medikamenten bestehen. Die LDL-Zielwerte richten sich nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko und sind für Hochrisikopatienten unter 100 mg/dl und bei Patienten mit sehr hohem Risiko unter 70 mg/dl. Die medikamentös therapeutischen Möglichkeiten sind heute groß. Im Zentrum der Therapie steht die Lipidsenkung mit einem Statin. Bei nicht Zielwerterreichung kann neben der Erhöhung der Dosis oder dem Wechsel auf ein starkes Statin die Kombination mit dem Uptake-Hemmer Ezetimib erfolgen. Bei Patienten mit zusätzlich niedrigem HDL-Cholesterin wäre der erste Kombinationspartner ein Nikotinsäure- präparat. Bei Patienten mit deutlich erhöhten Triglyzeriden ist die Kombination mit einem Fibrat, allerdings unter speziellen Vorsichtsmassnahmen, zu überlegen.

Fazit

Unter maximaler Ausschöpfung der angeführten Therapiemaßnahmen können heute LDL-Werte um bis über 80 % gesenkt werden. Theoretisch können damit bei der überwiegenden Zahl der Patienten die empfohlenen LDL-Ziele erreicht werden. Voraussetzung dafür ist jedoch neben der dauerhaften Langzeiteinnahme der Lipidsenker die regelmäßige Kontrolle der Parameter des Fettstoffwechsels und bei Bedarf eine konsequente Therapieerweiterung.

Tabelle 1 Automatisch der Gruppe mit hohem und höchstem Risiko werden Patienten zugeordnet, die eine koronare Herzkrankheit oder ein KHK-Äquivalent aufweisen
Patienten mit hohem kardiovasulären Risiko
LDL-Zielwert < 100 mg/dl
  KHK
  pAVK
  Karotis-Stenose
  Z. n. ischämischem Insult
  Diabetes Mellitus
  Familiäre Hypercholesterinämie
  Nephropathie
  Patienten ohne oben angeführte Diagnose, aber mit hohem kardiovaskulärem Risiko, gemessen mit einem Risikoerfassungsprogramm (z. B. SCORE-System)
Tabelle 2 Bei Patienten mit besonders hohem Risiko ist ein Zielwert von unter 70 mg/dl LDL-Cholesterin anzustreben
Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko
LDL-Zielwert < 70 mg/dl
  akutes koronares Syndrom
  KHK + Diabetes
  KHK + metabolisches Syndrom
  Rezidivereignis trotz LDL < 100 mg/dl
Zur Person
Prim. Univ. Doz. Dr. Otto Traindl
1. Medizinische Abteilung für Kardiologie und Nephrologie
Landesklinikum Weinviertel
Liechtensteinstraße 67
2130 Mistelbach
Fax: ++43/2572/3341-4362
E-Mail:

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