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Kardiologie 19. Februar 2010

Vorhofflimmern: atrial selektive Therapie mit Vernakalant

Gerhard Stark, Deutschlandsberg

Neuer Therapieansatz ohne ventrikuläre Nebenwirkungen

Vorhofflimmern spielt eine zunehmende Rolle in einer immer älter werdenden Bevölkerung. So sind etwa 0,5 % aller 50-Jährigen und bis zu 10 % aller 80-Jährigen von dieser Rhythmusstörung betroffen.

Invasive elektrophysiologische Methoden sind vielversprechend bezüglich der Effektivität, jedoch beschränkt in der Anwendbarkeit und im Zugang zu dieser Methodik, sodass die pharmakologische antiarrhythmische Therapie weiter die häufigst verwendete Therapieoption bleibt. Der pharmakologische Zugang zu der Therapie des Vorhofflimmerns befasst sich mit Therapeutika, die in erster Linie für ventrikuläre Arrhythmien entwickelt wurden. Mit der Verwendung derartiger Substanzen ist natürlich deren Wirkung auf den Ventrikel zu berücksichtigen ebenso wie deren Nebenwirkungen hinsichtlich der Proarrhythmogenität.

Die nach Vaughan-Williams klassifizierten Antiarrhythmika der Klasse I–III sind in der Konversionstherapie des Vorhofflimmerns einsetzbar, ebenso wie in der Rezidivprophylaxe nach einer erfolgreichen Kardioversionstherapie.

Klasse-I-Antiarrhythmika hemmen den Na-Einstrom in die Myokardzelle und beeinflussen damit die Erregbarkeit der Zelle sowie auch die Leitungsgeschwindigkeit. Dieser Mechanismus ist für die antiarrhythmische Wirkung im Vorhof wie auch auf ventrikulärer Ebene verantwortlich. Bei Klasse-I-Antiarrhythmika ist jedoch immer der proarrhythmogene Effekt im Sinne des plötzlichen Herztodes, insbesondere bei oder nach einem ischämischen Ereignis zu berücksichtigen. Klasse-III-Antiarrhythmika bewirken durch die Hemmung des Kaliumstroms (IKr) eine Verlängerung der Repolarisationszeit und damit der Refraktärzeit im Vorhof- wie auch Ventrikelmyokard. Diese Verlängerung der Repolarisationszeit führt auch zu einer Verlängerung der QT-Zeit und bedingt damit ein erhöhtes Risiko für Torsades de pointes.

Modulation atrialer Kanalproteine

Die Möglichkeit der Modulation von atrialen Kanalproteinen führte in den letzten Jahren zu einem neuen Therapiekonzept. Antiarrhythmika, die nur an derartigen Proteinen aktiv sind, werden als atrial selektive Antiarrhythmika bezeichnet. Ionenströme wie der „ultrarapid delayed-rectifier“ (IKur) und der Acethylcholin regulierte Ionenstrom (IKAch) sind beinahe ausschließlich im Vorhofmyokard vorhanden. Diese beiden Ionenströme sind daher von prinzipiellem Interesse für die Entwicklung atrial selektiv wirksamer Antiarrhythmika. Durch die Hemmung dieser Ionenströme ist es möglich, die Refraktärzeit des Vorhofmyokards selektiv zu verlängern, ohne dadurch wesentlich die QT-Zeit oder Refraktärzeit im ventrikulären Bereich zu beeinflussen.

In der Entwicklung von Substanzen mit selektiver atrialer Wirksamkeit hat die Substanz Vernakalant als ein neues Antiarrhythmikum nun die Reife für den klinischen Einsatz erlangt.

Vernakalant

Vernakalant ist ein Antiarrhythmikum, welches den nur im Vorhof vorkommenden „ultrarapid delayed-rectifier“ (IKur) hemmt und damit auch selektiv im Vorhof zu einer Verlängerung der Refraktärzeit führt. Vernakalant hat aber noch weitere inhibierende Effekte auf den IKr, Ito und Na-Strom. Die Bindungskinetik von Vernakalant am Natriumkanal ist sehr schnell und gleicht dem des Lidocains, weiters zeigt Vernakalant eine Frequenzabhängigkeit seiner Wirkung auf den Natriumkanal. Dies bedeutet, dass bei erhöhter Herzfrequenz von einer stärkeren natriumantagonistischen Wirkung als bei Normfrequenz ausgegangen werden kann.

Klinische Studien

In kontrollierten, randomisierten Studien konnte für Vernakalant eine Konversionsrate bei Vorhofflimmern, welches weniger als 72 Stunden lang bestand, von 62 % beobachtet werden. Die Zeit von Beginn der Substanzgabe bis zur Konversion zu Sinusrhythmus betrug im Median 10 Minuten. Die QRS-Breite und die QTc-Zeit blieben unter Gabe von Vernakalant unbeeinflusst. Vernakalant ist beinahe ineffektiv, wenn die Dauert des Vorhofflimmerns 7 Tage übersteigt. Ebenso zeigt Vernakalant eine lediglich minimale Wirksamkeit hinsichtlich der Konversionsrate bei vorbestehendem Vorhofflattern.

Die moderate Effektivität von Vernakalant bei Vorhofflimmern mit einer Dauer von mehr als 7 Tagen ist in erster Linie durch einen Remodelling-Prozess, die Ionenkanäle (Ito, INa und ICaL) betreffend, erklärbar. Hier kommt es zu einem Hinunterregulieren oben genannter Ionenströme. Die Blockierung von INa und Ito durch Vernakalant ist daher eher im Sinne der Prävention eines Vorhofflimmerns wirksam als im Bereich der Konversion eines langdauernd bestehenden Vorhofflimmerns. Eine orale Form von Vernakalant zur Rezidivprophylaxe bei Vorhof- flimmern befindet sich zurzeit in der klinischen Entwicklung und zeigt in orientierenden Studien bei einer Tagesdosis von 500 mg (2 x pro Tag) positive Effekte.

Fazit

Der neue Therapieansatz mit atrial selektiven Antiarrhythmika, die steigende Zahl von Patienten mit einem Vorhofflimmern sicher behandeln zu können, ohne Rücksicht auf eventuelle Nebenwirkungen im ventrikulären Bereich wie Torsades de pointes oder ventrikuläre Arrhythmien nehmen zu müssen, eröffnet neue Therapieoptionen bei einem immer älteren und von Multimorbidität gekennzeichneten Patientenkollektiv der Zukunft. Vernakalant ist eine Substanz, die zwar nach wie vor eine Mischwirkung auf die ionalen Strukturen des Herzens aufweist, jedoch mit seiner dominanten Wirkung auf den IKur (selektiver ionaler Strom im Bereich des Atriums), erstmals das Therapiekonzept eines selektiv atrial wirksamen Antiarrhythmikums in den klinischen Alltag bringt.

Zur Person
Prim. Univ.-Doz. Ing. Dr. Gerhard Stark
Abteilung für Innere Medizin
Landeskrankenhaus Deutschlandsberg
Radlpassstraße 29
8530 Deutschlandsberg
Fax: ++43/3462/4411-2600
E-Mail:

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