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Kardiologie 19. Februar 2010

Fixe Dreifachkombination in der Hypertonietherapie

Alexander Rosenkranz, Innsbruck

Ist die Rückkehr zur fixen Trippeltherapie der Durchbruch in der Therapie der schweren Hypertonie?

In einer Studie von Calhoun et al. mit über 2.000 Patienten wurde über einem kurzen Zeitraum (9 Wochen Behandlung) eine kontrollierte, randomisierte Studie mit einer Trippelkombination aus Hydrochlorothiazid, Dihydropyridin-Kalziumantagonisten Amlodipin sowie dem Angiotensin Rezeptorblocker Valsartan bei Patienten mit einem diastolischen Blutdruck über 100 mm Hg durchgeführt. Die Ergebnisse unterstreichen, was erwartet wurde: Die Verwendung von drei antihypertensiven Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen führen zu einem größeren Abfall des Blutdruckes als eine 2-fach Kombination mit einer der drei vorgegebenen Medikamente ergeben würde. Jedes andere Ergebnis wäre überraschend gewesen, weil davon ausgegangen werden kann, dass Kombinationspräparate viele Vorteile haben (Tab. 1), während sie nur wenige Nachteile haben (Tab. 2).

Vorteile der Dreifachtherapie

Die Blutdrucksenkung durch Dreifachkombination war etwa 8/5 mmHg (systolisch/diastolisch) besser als in den Zweifachkombinationen und somit auch klinisch relevant. Die Dreifachkombination wurde sehr gut toleriert, die häufigste Nebenwirkung umfasste Schwindel, eine Nebenwirkung die man im Rahmen der Blutdrucksenkung erwarten würde; Beinödeme, eine Nebenwirkung der Dihydropyridin Antagonisten, Kopfschmerzen sind ebenso mit dieser Substanzgruppe gesehen worden. Schwere Nebenwirkungen und solche die zum Absetzen der Behandlung führten waren in weniger als 1 % der Fälle zu finden. Auffallend war, dass Zweifachkombinationstherapien in dieser Studie den diastolischen Blutdruck unter 90 senken konnten, jedoch im Durchschnitt keine Blutdrucksenkung unter 140 mmHg systolisch erreicht werden konnte. Das einzige antihypertensive Regime, das einen mittleren systolischen Blutdruck unter 140 mm Hg und einen diastolischen Wert von 90 mm Hg erreichte, war die Dreifachkombination. Im Prinzip ist davon auszugehen, dass jene Patienten, welche mit einer Dreifachkombination über 140/90 bleiben als resistente Hypertonie nach den JNC7- Kriterien beurteilt werden würden.

Wiederaufleben der Dreifachtherapie

Genauer betrachtet, bringt uns diese Studie wieder zurück zum Beginn der Blutdrucktherapie in den 60iger Jahren des letzten Jahrhunderts (Jahrtausends). Damals gab es eine Dreifachkombination mit Reserpin, Hydralazin und Hydrochlorothiazid, welche Ser-Ap-ES (Ciba-Geigy) bezeichnet wurde und die Basis für die erste klinische Studie „Veterans Affairs Cooperative Study“ war. Diese wurde 1967 bzw. 1970 abgeschlossen, und Ser-Ap-ES war zu dem damaligen Zeitpunkt das am meisten verwendete Antihypertensivum. In den folgenden Dekaden wurde jedoch das Konzept der Einzeltherapien mit einer Substanz propagiert bzw. die Idee der sequentiellen Monotherapie geboren. Hier war der Kliniker dazu angehalten, diejenige Substanz heranzuziehen, für die der größte Erfolg zu erwarten war, wenn der Blutdruck nicht kontrolliert war. Das Ziel der Behandlung war hier eine therapeutische „Sparsamkeit“ um den Patienten ordnungsgemäß zu behandeln. Daher sollten möglichst wenig blutdrucksenkende Medikamente verwendet werden. Die so genannte „stepped care“, welche eine Verwendung einer Kombination von Medikamenten, welche komplementäre Wirkmechanismen aufwiesen, empfahl, wurde als anti-intellektuell oder Kochbuchmedizin lächerlich gemacht. Es ist klar, dass nach den JNC7-Kriterien im Stadium II der Hypertonie bzw. bei einem Blutdruck über 160/90 mit einer Zweifachkombination begonnen werden soll. Wichtig ist, wie es auch die europäischen Guidelines empfehlen, dass das Blutdruckziel aggressiv erreicht werden soll. Die neue Arbeit von Calhoun et al. zeigt, dass der Blutdruck innerhalb von 9 Wochen an das entsprechende Ziel mit einer Zweifachkombination herangeführt werden kann, aber das Ziel am besten mit einer Dreifachkombination ohne eine deutliche Zunahme der Nebenwirkungen erreicht werden kann.

Aufbau der Studie

Bei der genannten Arbeit handelt es sich um eine Industrie-gesponserte Studie, und daher kann natürlich ein Kommentar nicht ausbleiben, dass dieses erwartete Ziel natürlich erreicht werden musste. Es ist aber nicht wichtig, wer diese Studie gesponsert hat und zu welchem Zweck sie diese Studie gesponsert hatten. Wichtig ist, ob das Design glaubwürdig ist, und ob die Studie eine relevante Arbeitshypothese bearbeitete, weiters ob sie ethisch ist und die Analyse und die Durchführung GCP-konform ablief. Den heftigsten Vorwurf, den man dieser Studie machen kann, ist, dass die Rekrutierung auf Basis des diastolischen Blutdruckes durchgeführt wurde, welche doch vor allem bei fortgeschrittenem Alter auf Basis der isolierten systolischen Hypertonie durchgeführt werden sollte. Unser Hauptziel sollte eine sichere und effektive Reduktion des systolischen Blutdruckes sein. Obwohl der diastolische Blutdruck mit einer Zweifachkombination signifikant gesenkt werden konnte, wurde das Blutdruckziel nur mit der Trippel-Kombination hinsichtlich des systolischen Blutdruckes erreicht. Ein weiterer Kritikpunkt stellt die Verwendung des Hydrochlorothiazids dar. Warum wurde statt Hydrochlorothiazid nicht Chlorthalidon verwendet? Es wird immer mehr davon ausgegangen, dass das Chlorthalidon eine unterschätzte Substanz ist, weil sie eine längere Halbwertszeit aufweist als Hydrochlorothiazid und so hier in der Kombinationstherapie, da es keine entsprechenden Präparate auf dem Markt gibt, zu wenig zum Einsatz kommt. Insbesondere wenn man den Benefit, welche in der ALLHAT-Studie gezeigt wurde, oder letztendlich die Daten des ACCOMPLISH-Trials kennt, sowie das Wissen bezüglich der Kinetik für Hydrochlorothiazid hat (kürzere Halbwertszeit als Chlorthalidon). Man darf daher spekulieren, dass in der Dreifachkombination mit Chlorthalidon an Stelle von Hydrochlorothiazid vielleicht noch bessere Werte erreicht werden könnten.

Diskussion der Ergebnisse

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Studie zeigen konnte, dass eine Dreifachkombination sicher und effektiv gegeben und das Blutdruckziel rasch erreicht werden kann. Durch die Kombination können medikamentöse Nebenwirkungen wie Hypokaliämie oder Beinödeme verringert werden. Es zeigt sich, dass unter der Verwendung von Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen das Ziel besser erreicht werden kann, unabhängig von der Demographie oder Ethnizität. Die Verwendung einer einzelnen Tablette simplifiziert die Therapie und führt letztendlich wahrscheinlich zu besserer Blutdruckkontrolle und auch einer deutlich verbesserten Therapieadhärenz.

 

Trotzdem wird immer noch eine sub-stanzielle Zahl von Patienten überbleiben, die neben der Dreifachkombination eine zusätzliche antihypertensive Therapie benötigen, um hier in Zukunft auch die weltweite Epidemie der kardiovaskulären Komplikationen der Hypertonie entsprechend sinnvoll behandeln zu können.

Tabelle 1 Vorteile einer „Multidrugtherapie“ bei Hypertonie
Erhöhte Effizienz im Vergleich zu Monotherapie
Komplementäre Wirkmechanismen
Schnellere Erreichung des Zielblutdruckes
Reduktion der Nebenwirkungsrate
Veränderung der Pharamakodynamik kann zu einer längeren Wirkdauer führen
Verbesserte Therapieadhärenz durch Reduktion der Tabletten
Tabelle 2 Nachteile einer Fix-Dosis-Kombination bei Hypertonie
Verlust der Flexibilität
Fix-Dosis-Kombinationen enthalten evtl. nicht die entsprechenden Dosen um die Hypertonie und Begleitmedikationen zu behandeln
Erhöhtes Risiko von Dosis-unabhängigen Reaktionen
Zur Person
Ao. Univ.-Prof. Dr. Alexander Rosenkranz
Universitätsklinik für Innere Medizin IV
Nephrologie und Hypertensiologie
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstrasse 35
6020 Innsbruck
E-Mail:
Homepage: www.rosenkranz-lab.com
  • Herr Doctor Nabil Deeb, 20.01.2011 um 10:24:

    „Die pleiotropen Effekte der beta--cardiac myosin –Punktmutationen-,die Polyphänie- ,Pathophysiologie , Pharmako – Kinetik- , Pharmakodynamik- und Genetik-Untersuchungen in der Kardiologie . !


    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor
    PMI-Registered Doctors'Association
    53140 Bonn / GERMANY


    Die pleiotropen Effekte der beta -cardiac myosin –Punktmutationen -;die Polyphänie- ,Pathophysiologie -, Pharmako – Kinetik- , Pharmakodynamik- und Genetik-Untersuchungen sind in den medizinischen Studien der Kardiologie gravierend erfoderlich . :-

    Die Kollegen in Cambridge haben in ihrer Studie im Lancet (2010; doi: 10.1016/S0140- 6736(10)62003-X ) bezüglich der Hypertonie-Diagnostik und -Behandlung die pleiotropen Effekte der beta -cardiac myosin –Punktmutationen -;die Polyphänie-, Pathophysiologie- , Pharmako - Kinetik , Pharmakodynamik- und Genetik-Untersuchungen nicht ausreichend berücksichtigt .

    Danach ist diese o. g. Cambridge-Studie fraglich.

    Ich ergänze und begründe meine Stellungsnahme wie folgt :-

    Die Behandlungsangebote der Hypertonie sind weltweit teilweise fraglich trotz der zahlreichen Antihypertensiva der Pharmaindustrie.


    Der Kollege Nabil Dib, MD, MSc, von der University of California in San Diego in USA einer der Hauptherausgeber von JCTR ( = Journal of Cardiovascular Translational Research ), meinte: “Durch Herz-Kreislauferkrankungen sterben rund 17 Millionen Menschen jährlich; dies sind ein Drittel aller Todesfälle weltweit. Bahnbrechende Entwicklungen auf diesem Gebiet zwischen biomedizinischer Forschung und klinischer Medizin erfordern eine neue Plattform für den Austausch und die Verbreitung von Informationen ..Vergl..Fachzeitschrift. JCTR ( = Journal of Cardiovascular Translational Research ), ”„..http://www.springer.com/about+springer/media/pressreleases?SGWID=1-11002-2-804695-0. … „““ .


    Aliskiren greift im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ganz zu Beginn der Angiotensin-II-Biosynthese an.

    Aliskiren bindet direkt an die Protease Renin und verhindert dadurch die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I.

    Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAS) spielt eine Schlüsselrolle bei der Blutdruckregulation. Enzymatischer Ausgangspunkt der RAS-Kaskade ist die Freisetzung von Renin aus der Niere. Renin ist eine Aspartatprotease, die relativ selektiv die Spaltung von Angiotensinogen zu Angiotensin (Ang) I katalysiert, das seinerseits durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) zu Angiotensin II umgewandelt wird. Die Stimulation der Angiotensin-II-Rezeptoren vom Typ AT1A und AT1B bewirkt eine starke Vasokonstriktion und induziert die Freisetzung von Aldosteron aus der Nebenniere. Dieses fördert die Retention von Natrium und Wasser in der Niere. Die Folge: Extrazelluläres Volumen und Blutdruck steigen.

    Untersuchungen der neueren Studien der Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), die gezielt Kombinationsoptionen bei der Hypertoniebehandlung, haben die Datenlage in den letzten Jahren verbessert.

    Die österreichische Studie der fixen Dreifachkombination in der Hypertonietherapie konnte zeigen, dass eine Dreifachkombination sicher und effektiv gegeben und das Blutdruckziel rasch erreicht werden kann. Durch die Kombination können medikamentöse Nebenwirkungen wie Hypokaliämie oder Beinödeme verringert werden. Es zeigt sich, dass unter der Verwendung von Substanzen mit komplementären Wirkmechanismen das Ziel besser erreicht werden kann, unabhängig von der Demographie oder Ethnizität. Die Verwendung einer einzelnen Tablette simplifiziert die Therapie und führt letztendlich wahrscheinlich zu besserer Blutdruckkontrolle und auch einer deutlich verbesserten Therapieadhärenz..

    Trotzdem wird immer noch eine sub-stanzielle Zahl von Patienten überbleiben, die neben der Dreifachkombination eine zusätzliche antihypertensive Therapie benötigen, um hier in Zukunft auch die weltweite Epidemie der kardiovaskulären Komplikationen der Hypertonie entsprechend sinnvoll behandeln zu können. Vergl. Fixe Dreifachkombination in der Hypertonietherapie ; Alexander Rosenkranz, Innsbruck S.u. – Literatur Nr.1 ; http://www.springermedizin.at/fachbereiche-a-z/i-o/innere-medizin/kardiologie/?full=15513


    Umfangreiche Recherchen bezüglich der pleiotropen Effekte der β-cardiac myosin -Punktmutationen , der Polyphänie bei der Myokardhypertrophie, Pathophysiologie , Pharmako - Kinetik , Pharmakodynamik und Genetik-Untersuchungen sind bei Herzerkrankungen gravierend erforderlich.

    Zur Pathophysiologie der pleiotropen Effekte der beta -cardiac myosin –Punktmutationen , der Polyphänie bei der Myokardhypertrophie, Kardiomyopathie und inbesondere zum Verständnis des Zusammenhangs zwischen dem funktionellen Defekt im Myosin-Protein und dem klinischen Phänotyp der Patienten zu erklären, verweise ich auf die neuste ausführliche Forschungsarbeit der USA- Kollegen.:-

    “”” Insights into Human ß-Cardiac Myosin Function from Single Molecule and Single Cell Studies ; Journal of Cardiovascular Translational Research; © Springer Science+Business Media, LLC 2009 ; 10.1007/s12265-009-9129-2 ; Sivaraj Sivaramakrishnan (= Department of Biochemistry, Stanford University, Stanford, CA, USA ) , Euan Ashley, Leslie Leinwand and James A. Spudich. ; ..””” .
    http://www.springer.com/about+springer/media/pressreleases?SGWID=1-11002-2-804695-0 .


    Die pleiotropen Effekte der beta -cardiac myosin –Punktmutationen -;die Polyphänie- ,Pathophysiologie -, Pharmako – Kinetik- , Pharmakodynamik- und Genetik-Untersuchungen sind in den medizinischen Studien der Kardiologie gravierend erfoderlich . !!!


    The pleiotropic effects of beta -cardiac myosin point mutations - and the Polyphänie- , Pathophysiology - Pharmaco - Kinetics, pharmacodynamics and genetics studies are studies in the medical cardiology serious REQUIRED. !

    Les effets pléiotropes des beta -myosine cardiaque mutations ponctuelles - et le Polyphänie- Physiopathologie - Pharmaco - cinétique, pharmacodynamique et les études de génétique des études dans la cardiologie médicale sérieux requis. !

    Den pleiotropa effekter av beta -kardiell mutationer myosin punkt - och Polyphänie- , Patofysiologi - Farmako - Kinetics, farmakodynamik och genetik studier är studier i den medicinska kardiologi allvarliga KRÄVS. !

    Den pleiotropic effektene av beta -kardial myosin punktmutasjoner - og Polyphänie- , patofysiologi - Farmakoterapeutisk - Kinetikk, farmakodynamikk og genetikk studier er studier i medisinsk kardiologi alvorlige NØDVENDIG. !


    Literatur :-

    1.-Wiener Medizinische Wochenschrift Skriptum 2/2010; KARDIOLOGIE 19. Februar 2010 ; Alexander Rosenkranz;
    http://www.springermedizin.at/fachbereiche-a-z/i-o/innere-medizin/kardiologie/?full=15513

    2. - Journal of Cardiovascular Translational Research;Volume 4, Number 1, 114, DOI: 10.1007/s12265-010-9251-1 ; Erratum: Insights into Human ß-Cardiac Myosin Function from Single Molecule and Single Cell Studies ;Sivaraj Sivaramakrishnan, Euan Ashley, Leslie Leinwand and James A. Spudich = http://www.springerlink.com/content/8rt83j3504483413/ .

    3.- http://www.springer.com/about+springer/media/pressreleases?SGWID=1-11002-2-804695-0 .

    4. -JAMA. 2011;305(2):175-182. doi: 10.1001/jama.2010.1949.; Association of Candesartan vs Losartan With All-Cause Mortality in Patients With Heart FailureMaria Eklind-Cervenka, MD; Lina Benson, MSc,pp.;

    5.- Rest der Literaur beim Verfasser


    Mit freundlichen kollegialen Grüßen

    Ihr

    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor

    PMI-Ärzteverein e.V.
    Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
    Palestine Medico International Doctors Association ( P.M.I.) registered association .

    Department of Medical Research
    Département de la recherche médicale

    P.O. Box 20 10 53
    53140 Bonn – Bad Godesberg / GERMANY

    &

    Nabil DEEB
    Arzt – Physician – Doctor

    PMI-Ärzteverein e.V.
    Palästinamedico International Ärzteverein – ( P M I ) e.V.
    Palestine Medico International Doctors Association ( P.M.I.) registered association

    Department of Medical Research
    Département de la recherche médicale

    P.O. Box 10 01 35
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