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Abb. 1: Klinisches Vorgehen bei Verdacht auf Herzinsuffizienz

Abb. 2: BNP- und NT-proBNP-Messwerte in der Routinetestung im niedergelassenen Bereich – zu berücksichtigen sind begleitende Niereninsuffizienz und Dyspnoe

Abb. 3: Differenzialdiagnostik bei erhöhten Werten natriuretischer Peptide

 
Kardiologie 19. Februar 2010

Aktuelle Standards in der Herzinsuffizienz – Biomarker

Ihr Stellenwert und ihre Interpretation

Biomarker haben in den letzten beiden Jahrzehnten einen zunehmenden Stellenwert in der Diagnose und der Verlaufskon-trolle der Herzinsuffizienz (HI) erlangt. Es gibt im Wesentlichen vier Gruppen von Biomarkern, die eingehend untersucht wurden:

 

  1. Marker der neurohumoralen Aktivierung und des hämodynamischen Stresses (vor allem natriuretische Peptide),
  2. Laborparameter der Myokardschädigung (Troponine),
  3. Marker der Inflammation (vor allem C-reaktives Protein, Zytokine),
  4. Marker der Organdysfunktion (z. B. Cystatin C, kalkulierte glomeruläre Filtrationsrate, Leberschädigungsmarker) und daneben Routinemarker der Hämatologie und Hämostaseologie sowie des Metabolismus.

 

Es gibt zahlreiche Literatur zur Bedeutung der oben angeführten Laborparameter. Einerseits für die Diagnose von Erkrankungen und andererseits zur Risikostrati- fizierung und Verlaufskontrolle der HI. In dieser Übersicht sollen die derzeitigen Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zur Labordiagnostik bei akuter und chronischer HI zusammengefasst werden. Von allen unter- suchten Markern hat sich in der Routine- diagnostik vor allem die Bestimmung des B-Typ natriuretisches Peptid (BNP) und des N-terminalem proBNP (NT-proBNP) durchgesetzt.

Vorgehen bei Verdacht auf Herzinsuffizienz

Nach den ESC-Empfehlungen sollen bei jedem Patienten mit Verdacht auf HI ein Blutbild, Elektrolyte, Kreatinin, Harnstoff, Glukose, Leberenzyme und – falls der Patient antikoaguliert ist – die Gerinnungsparameter bestimmt werden. Zusätzlich muss eine Harnanalyse durchgeführt werden. Bei Patienten mit akuter HI sollen zusätzlich das C-reaktive Protein zum Infektausschluss und das Troponin zum Ausschluss eines akuten Koronarsyndroms (AKS) bestimmt werden.

Schwierigkeiten beim Deuten der Laborergebnisse

In der Praxis ist jedoch die Interpretation des Troponinergebnisses nicht immer einfach. Es steigt zwar mit zunehmender Höhe des Troponins die Wahrschein- lichkeit für ein AKS an, jedoch wurden gering erhöhte Troponinwerte auch bei Patienten mit akuter Dekompensation einer dilatativen Kardiomyopathie gefunden. In der Praxis ist daher eine Differenzierung AKS (Typ-I-Infarkt nach der neuen Klassifikation des akuten Myokardinfarktes) und sekundäre, vor allem subendokardiale Myokardischämie durch akute Zunahme der Myokardwandspannung im Rahmen der akuten kardialen Dekompensation (Typ-II-Infarkt nach der neuen Klassifikation des akuten Myokardinfarktes) nicht möglich. Diese Unterscheidung bleibt eine klinische Diagnose und erfordert mitunter die Durchführung einer Koronarangiographie. Unabhängig vom zugrundeliegenden Mechanismus ist ein Troponinanstieg im Rahmen einer kardialen Dekompensation ein Zeichen eines hohen Risikos im weiteren Krankheitsverlauf.

Arterielle Blutgasanalyse

Bei instabilen Patienten mit akuter HI muss auch eine arterielle Blutgasanalyse durchgeführt werden. Als zusätzliche Labortests werden die Bestimmung des TSH zum Ausschluss einer Schilddrüsenfunktionsstörung bei chronischer HI und die Bestimmung von BNP bzw. NT-proBNP bei akuter und chronischer HI von der ESC empfohlen (Abb. 1).

Die derzeit am besten durch Studien abgesicherte Anwendung der Bestimmung der natriuretischen Peptide ist der Ausschluss der Verdachtsdiagnose HI in der Notfallaufnahme. Eine Einschränkung dabei ist, dass in allen Studien Patienten mit bekannter schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschlossen wurden, und die in Abbildung 2 aufgrund der vorhandenen Literatur vorgeschlagenen Entscheidungsgrenzen nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung gelten.

Vergleichbarkeit der Tests

Ein weiteres Problem ist die fehlende Teststandardisierung. Auch für Kliniker ohne Laborerfahrung ist nachvollziehbar, dass BNP- und NT-proBNP-Messwerte nicht miteinander vergleichbar sind und daher nicht übereinstimmen können. Es gilt jedoch auch vor allem für die BNP-Teste der unterschiedlichen Hersteller, dass die Messwerte mitunter erheblich voneinander abweichen können und daher Entscheidungsgrenzen aus Studien nur für den in der betreffenden Studie verwendeten Test in die Routinediagnostik übernommen werden dürfen. Bei der akuten HI spielt dieses Problem der fehlenden Standardisierung für die Diagnostik eine wesentlich geringere Rolle als bei der chronischen HI, und die in Abbildung 2 angegeben Grenzwerte sind im Wesentlichen für alle Routinetests anwendbar. Ob diese Grenzwerte auch bei Patienten mit Dyspnoe angewendet werden dürfen, die sich beim Allgemeinmediziner oder niedergelassenen Internisten vorstellen, ist noch unklar und muss erst durch Studien bestätigt werden.

Tests im niedergelassenen Bereich

Es wird derzeit vielfach empfohlen, im niedergelassenen Bereich die alters- und geschlechtsadaptierten oberen Normwerte als Entscheidungsgrenzen für den Ausschluss einer HI anzuwenden. Eine kürzlich abgeschlossene Analyse zum Einsatz von Methoden der Herzinsuffizienzdiagnostik durch Allgemeinmediziner im Rahmen des NIHR Health Technology Assessment-Programme bestätigt die Kosteneffizienz der Bestimmung von BNP bzw. NT-proBNP bei klinischem Verdacht auf HI im niedergelassenen Bereich. BNP und NT-proBNP waren vergleichbar gute Marker der HI. Diese Analyse ergab weiters, dass Patienten mit einer Infarktanamnese, Stauungsrasselgeräuschen oder Männer mit Knöchelödemen direkt zur Echokardiographie zugewiesen werden sollen, alle anderen Patienten mit HI-Verdacht in Abhängigkeit des BNP- bzw. NT-proBNP-Wertes.

Abnahmeroutine

Für niedergelassene Kollegen hat NT-proBNP den Vorteil einer noch besseren in-vitro Stabilität verglichen mit BNP für den Fall, dass eine längere Zeit für den Probentransport ins Labor berücksichtigt werden muss. Die Blutabnahme soll nach mindestens 5-minütiger Ruheperiode im Sitzen oder Liegen idealerweise vor HI-Therapiebeginn erfolgen. Bei Blutabnahmen in der Notaufnahme ist beides dagegen nicht notwendig. BNP darf nur in EDTA-Vollblut bzw. EDTA-Plasma bestimmt werden.

Ziele der Therapie des akuten HI

Bereits in den ESC-Empfehlungen von 2005 wurden Ziele der Behandlung der akuten HI definiert, die auch Laborwerte beinhalten mit einer Normalisierung der Glukose und der Elektrolyte und einer Abnahme des Harnstoff, Kreatinins, Bilirubins und des BNP bzw. NT-proBNP im Blut. Diesbezüglich ist zu berücksichtigen, dass BNP und NT-proBNP eine hohe biologische Variabilität zeigen und nur Abfälle von > 40–50 % vom Ausgangswert als signifikant bewertet werden dürfen. Häufige Messungen sind daher nicht notwendig. Patienten mit akuter HI und einem NT-proBNP-Abfall von weniger als 30 % vor der Krankenhausentlassung haben eine deutlich höhere Mortalität und Rehospitalisierungsrate im Follow-up. Ein Entlassungs-BNP von > 700 ng/L (Triage® BNP) war mit einer deutlich höheren Ereignisrate im Follow-up verbunden als ein BNP-Wert von < 350 ng/L.

Chronische Herzinsuffizienz

Auch bei chronischer HI werden von der ESC-Laborparameter neben demographischen, klinischen, elektrophysiologischen, funktionellen und Parametern aus der Bildgebung zur Risikostratifizierung empfohlen. BNP und NT-proBNP sind neben der Hyponatriämie, Troponinanstiegen und anderen Markern der neurohumoralen Aktivierung die wichtigsten Laborparameter zur Prognoseabschätzung. Weitere Risikomarker bei HI sind die Nierenfunktion, Bilirubin, Harnsäure und das Vorliegen einer Anämie. Trotz erster vielversprechender Pilotstudien zur Rolle der natriuretischen Peptide für das Therapiemonitoring sind große unlängst publizierte Studien in Summe negativ ausgefallen. Positive Effekte fanden sich hauptsächlich bei < 75-Jährigen bezüglich der Reduktion der Rehospitalisierungsrate ohne signifikante Unterschiede in der Mortalität beider Gruppen im Follow-up. Vor kurzem wurde ein automatisierter Test zur Bestimmung von NT-proANP für die HI-Diagnostik zugelassen. Erste größere Studien zeigen, dass NT-proANP gemessen mit diesem Test eine dem BNP und NT-proBNP vergleichbare Genauigkeit in der HI-Diagnostik und Risikostratifizierung hat.

Fazit

Zusammenfassend brachte die Einführung von vollautomatisiertem Testen zur Bestimmung von BNP und später NT-proBNP den Durchbruch für Laborbestimmungen im Rahmen der HI-Diagnostik und Risikostratifizierung. Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Leistungsfähigkeit beider Marker. Trotz der umfangreichen Studien ist es nach wie vor schwierig, wegen der fehlenden Teststandardisierung allgemein gültige Empfehlungen zu Entscheidungsgrenzen für die Routinediagnostik zu geben. Natriuretische Peptide sind Marker des myokardialen Stresses und werden vor allem durch Zunahme der myokardialen Wandspannung und intrakardialer Füllungsdrucke vermehrt vom Herzen sezerniert. Aufgrund ihrer Pathophysiologie sind BNP und NT-proBNP keine HI oder herzspezifischen Marker (Abb. 3).

Neben der HI sind hohe BNP- und NT-proBNP-Werte vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu finden. Daher müssen die Messergebnisse immer im Kontext mit der Klinik interpretiert und insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion bei der Beurteilung berücksichtigt werden.

Zur Person
Ao. Univ.-Prof. Dr. Johannes Mair
Universitätsklinik für Innere Medizin III – Kardiologie,
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-22767
E-Mail:

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