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Foto: Privat
Prof. Dr. Jürg Nussberger Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Schweiz
 
Kardiologie 27. November 2008

Angiotensin-Impfung macht große Fortschritte

CYT006-AngQB: Eine Hoffnung für Hypertoniker?

Der Impfstoff CYT006-AngQB ist direkt gegen Angiotensin gerichtet und zeigt in der Phase-II-Studie eine signifikante Senkung des ambulatorisch gemessenen Blutdrucks, er bewirkt nachhaltige Antikörperspiegel und ist gut verträglich. Ein viel versprechender, jedoch nicht ganz neuer Ansatz.

 

Versuche, gegen Bestandteile des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) zu impfen, sind nicht neu. Schon in den 50er Jahren begannen Impfungen gegen Renin durch Warkelin (Circ Res 1954;2:201-208). 25 Jahre später wurde das Thema wieder aufgegriffen, diesmal von einer Gruppe aus Paris rund um Jean-Baptiste Michel. 1987 wurde die Arbeit prominent veröffentlicht, in der Weißbüscheläffchen mit humanem Renin geimpft wurden und nicht nur ausreichende Titer an Antirenin-Antikörpern nachgewiesen werden konnten, sondern auch ein entsprechender Abfall der Plasma-Renin-Aktivität und eine systolische Blutdrucksenkung (PNAS 1987 84:4346-4350). Allerdings um einen gravierenden Preis. Prof. Dr. Jürg Nussberger, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Schweiz: „Das Antigen Renin ist ein sehr großes Protein. Da gab es eine ganze Population von Antikörpern und unter anderem auch solche, die sich gegen die Basalmembran in den Nieren richteten. Die Tiere gingen an Nephritis und Niereninsuffizienz ein.“

Etwa zur gleichen Zeit wurde auch versucht, mit Antikörperfragmenten gegen Renin zu impfen, was, so Nussberger, im Prinzip funktioniert hat. Allerdings wurden die Versuche unter dem Eindruck der negativen Pariser Ergebnisse und der Markteinführung der Sartane wieder fallen gelassen.

Neuer Impfstoff, neue Versuche

In den letzten Jahren laufen nun wieder neue Versuche zur Impfung, diesmal direkt gegen Angiotensin. Der Hintergrund sind, so erklärt Nussberger, die Probleme der Hypertoniebehandlung hinsichtlich der Compliance einerseits und des Arousal-Effekts andererseits, der zu einem Zeitpunkt eintritt, zu dem Medikamente oft ihren Wirkungspeak längst überschritten haben. Nussberger: „In der Theorie könnte eine Impfung gegen Angiotensin mit nachhaltiger Antikörperbildung beide Probleme mit einem Schlag lösen.“

Das neue Mittel trägt zur Zeit noch den Namen CYT006-AngQB. Bereits 1987 zeigten Versuche an spontan-hypertonen Ratten, dass die Impfung ebenso gut den Blutdruck senkt wie Ramipril in der Dosis 1 mg/kg/d – ohne gravierende Nebenwirkungen (Ambühl PM et al., J Hypertens 2007; 25:63-72). Von diesen Ergebnissen ermutigt, begann eine klinische Phase IIa-Studie mit 72 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie. In dieser doppelblinden, randomisierten und placebokontrollierten Studie wurde auch ein Dosisvergleich 100 mcg CYT006-AngQB gegen 300 mcg versucht. Die Studie lief über vier Monate mit achtmonatiger Nachkontrolle (Tissot AC et al., The Lancet 2008; 371:821-827). „Mittlerweile ist weit mehr als ein Jahr vergangen und es sind keine neuen Effekte aufgetreten“, so Nussberger.

Kaum Nebenwirkungen

Nebenwirkungen waren hauptsächlich leichte Ereignisse an der Injektionsstelle, die in der Placebo- und den beiden Verumgruppen im vergleichbaren Maß auftraten. Allerdings traten bei der höheren Dosis doppelt so oft Kopfschmerzen auf im Vergleich zur niedrigeren Dosis und zu Placebo. „Aber alle Nebenwirkungen waren nach ein bis maximal zwei Tagen verschwunden und sind nicht wieder aufgetreten“, so Nussberger. Die Antikörpertiter zeigten nach der Erstimpfung kaum Reaktion, aber einen steilen Anstieg nach der ersten Boosterimpfung. Festgestellt wurde auch eine Halbwertszeit des Antikörpertiters von 123 Tagen.

Die Änderungen im Blutdruck waren bei der höheren Dosis signifikant. In Woche 14 lag der systolische Blutdruck in der Gruppe der Patienten mit 300 mcg CYT006-AngQB im Durchschnitt um 6 mmHg unter dem Ausgangswert, der diastolische um 3 mmHg, während die Änderungen in der 100-mcg-Gruppe geringfügiger waren. In der Placebogruppe waren erwartungsgemäß keine nennenswerten Änderungen zu finden.

Beeindruckend waren die ambulatorischen Blutdruckmessungen in den Morgenstunden: Der Blutdruck lag in der 300-mcg-Gruppe nach 14 Wochen um 25 mmHg unter dem Ausgangswert vor der ersten Impfung.

Interessanterweise hatte die Impfung auf die Plasma-Aldosteronspiegel überhaupt keine Wirkung und auf die Reninspiegel nur eine relativ geringe. Der Plasma-Angiotensinspiegel stieg stark an, aber, so Nussberger, „da ist viel davon antikörpergebunden und somit unwirksam.“

„Die Impfung mit CYT006-AngQB ist gut verträglich, senkt den ambulatorisch gemessenen Blutdruck signifikant und bewirkt nachhaltige Antikörperspiegel mit einer Halbwertszeit von etwa vier Monaten. Eine ausgeprägte Blutdrucksenkung wird dabei in jenen frühen Morgenstunden erreicht, in denen die meisten kardiovaskulären Zwischenfälle auftreten. Zukünftige Studien mit optimierten Dosierungen und Booster-Injektionen müssen die Möglichkeiten dieses neuen Impfstoffs ausloten“, resümierte Nussberger.

Foto: Privat

Prof. Dr. Jürg Nussberger Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Schweiz

Von Livia Rohrmoser, Ärzte Woche

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