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Foto: AGES PharmMed

Dr. Barbara Tucek Gutachterin AGES-PharmMed, Institut Zulassung & Life-Cycle Management, Abteilung Medizinische Bewertung von Humanarzneispezialitäten

 
Impfen 13. April 2011

Evidenz im Impfwesen

Die Zulassung für Impfstoffe stellt eine besondere Herausforderung dar, da zumeist Gesunde, und hier vor allem Kinder, geimpft werden. Dr. Barbara Tucek

In Österreich ist durch zahlreiche Maßnahmen sichergestellt, dass verfügbare Impfstoffe den sehr strengen Anforderungen an ein modernes Vakzin entsprechen und das Nutzen-Risiko-Profil permanent überwacht wird.

 

Ist von „Evidenz“ in Zusammenhang mit medizinischen Belangen die Rede, so ist es nur ein kleiner Schritt zu der großen Bedeutung der sogenannten „evidence based medicine“, kurz EBM.

Schon Anfang der 70er Jahre beobachtete der britische Epidemiologe Professor Archibald Cochrane eine unüberschaubare Menge an täglich neuen Informationen und Erkenntnissen in der Medizin und die Schwierigkeit, medizinische Entscheidungen auf der Basis aktueller und valider Informationen zu fällen. Grundsätzlich wird von evidenzbasierter Medizin gefordert, dass durch Verknüpfung der individuellen klinischen Expertise des jeweiligen Arztes mit der besten verfügbaren externen Evidenz (= Wissenschaft & Forschung) verhindert werden soll, dass Patienten Nachteile durch eine ärztliche Praxis erfahren, die sich nicht an der aktuellsten Forschung orientiert.

Die Hierarchie der Evidenz reiht die Qualität (absteigend), stark vereinfacht dargestellt in einer Pyramide, folgendermaßen: systematische Übersichtsarbeiten, gefolgt von randomisierten kontrollierten Studien (Randomised Controlled Trials – RCT) über kontrollierte, gefolgt von nicht kontrollierten Studien. In die beiden letztgenannten wären Kohortenstudien, Fall-Kontrollstudien und Fallserien einzuordnen. Die breite Basis dieser Pyramide bildet die Expertenmeinung, die evidenzbasiert zwar ganz unten in der Pyramide rangiert, mengenmäßig aber eindeutig überlegen ist (Grafik 1).

Wirksamkeit und Sicherheit

In der Arzneimittelzulassung, ein nicht unbedeutender Bereich im Impfwesen, nehmen randomisierte kontrollierte klinische Studien eine zentrale Rolle ein. Diese sind am besten geeignet, Wirksamkeit und Sicherheit eindeutig dem zu untersuchenden Arzneimittel zuordnen und so zu evaluieren, möglichst unter Berücksichtigung von Confounders (zusätzlichen Einflussfaktoren auf das Ergebnis) und frei von Bias (Verzerrungen).

Zum Zeitpunkt der Zulassung können aber auch spezielle Pharmakovigilanzmaßnahmen festgelegt werden, die dann nach Zulassung eine Kohortenstudie an einigen Tausend Impflingen, z.B. älteren Patienten, erfordern, um auch hier noch zusätzlich relevante Erkenntnisse gewinnen zu können.

Ein weiter Weg vom Labor auf den Markt

Von der Forschung im Labor bis zur Vermarktung des Impfstoffes ist es jedoch ein weiter Weg.

Aus Grafik 2 ist ersichtlich, dass von fiktiven 10.000 potenziell interessanten Anwärtern auf ein Arzneimittel ganz am Beginn der Entwicklungsarbeit es nur sehr wenige bis zur Marktreife schaffen. Dies trifft auch für Impfstoffe zu.

Die Herstellung ist gerade bei Vakzinen ein extrem aufwändiger Vorgang, hat man es doch hier mit Ausgangsmaterialien wie Mikroorganismen bzw. deren Produkten zu tun, die im Gegensatz zu chemisch hergestellten Arzneimitteln produktionstechnisch einer höheren Variabilität unterliegen. Dies hat auch zur Folge, dass bei Impfstoffen zusätzliche spezielle klinische Untersuchungen erforderlich sein können, zum Nachweis, dass die Immunogenität und Verträglichkeit zwischen mehreren aufeinanderfolgenden Chargen nicht durch produktionsbedingte Schwankungen leiden (sogenannte lot-to-lot consistency studies).

Von 10.000 überleben nur wenige

Von den eingangs erwähnten 10.000 Kandidaten „überlebt“ nur ein Bruchteil, da nur eine begrenzte Anzahl tatsächlich sämtliche strengen Kriterien für ein zulassungsfähiges Arzneimittel erfüllt. Diese in etwa 250 Prüfsubstanzen werden nun am Tiermodell getestet, um erste Erkenntnisse zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit, aber auch zur Dosisermittlung für die Anwendung am Menschen zu gewinnen. Bei Impfstoffen ist es besonders wichtig, ein geeignetes Tiermodell auszuwählen, um auch hier mit dem Menschen annäherungsweise vergleichbare Informationen zur Immunogenität zu erhalten. Ebenso wird in dieser Phase schon die geeignetste Applikationsart (i.m., s.c., oral, transdermal etc.) und das optimale Immunisierungsschema ermittelt. Im Gegensatz zu Versuchen am Menschen sind sogenannte Challenge-Studies, also eine bewusste Exposition des Versuchstieres gegenüber dem Erreger nach vorangegangener Impfung mit dem Kandidatvakzin, eine gängige Praxis. Voraussetzung ist auch hier ein geeignetes Tiermodell, um dann diese Ergebnisse auf die Schutzwirkung für den Menschen extrapolieren zu können.

Klinische Prüfung bei Impfstoffen möglichst frühzeitig

Konnte für ein Kandidatvakzin die Tierversuchsphase (= Präklinik) erfolgreich abgeschlossen werden, sind meist nur noch ganz wenige Testarzneimittel übrig, in unserem Modell nur noch fünf, die dann erneut Wirksamkeit und Sicherheit in klinischen Studien, bei Impfstoffen möglichst frühzeitig schon in der Zielpopulation, beweisen müssen. Bei Vakzinen kommt den Immunogenitätsuntersuchungen sehr große Bedeutung zu, denn nicht immer sind protektive Wirksamkeitsstudien am Menschen machbar: wenn es die vorzubeugende Erkrankung derzeit einfach nicht gibt (z.B. Pocken) oder es sich um unvorhersehbare bzw. kurze Ausbrüche handelt (z.B. virales hämorrhagisches Fieber), in denen kein regelkonformes Prüfsetting stattfinden kann, um nur einige Beispiele zu nennen.

Klinische Prüfungen zum Nachweis eines Impfschutzes sind zwar grundsätzlich sehr erwünscht, aber ebenfalls nicht immer unbedingt notwendig. Ist ein weithin akzeptiertes Schutzkorrelat vorhanden (z.B. bei Hepatitis B, Diphtherie, Tetanus), reicht es aus, mittels Immunogenitätsstudien zu zeigen, dass mit dem Kandidatvakzin dieses Schutzsurrogat in ausreichendem Ausmaß erreicht werden kann. Diese Methodik wird fast immer für die Zulassung von Influenzavakzinen genützt und entspricht auch sämtlichen europäischen Leitlinien.

Challenge-Studien, wie beispielsweise 1796 durch Edward Jenner durchgeführt zur Erprobung des Pockenimpfstoffes, sind zwar grundsätzlich nicht verboten, können aber nur in Ausnahmefällen für ganz spezielle Impfprophylaxen verwendet werden, nämlich dann, wenn es eine verlässlich wirksame Therapie im Falle eines Impfversagens gibt und selbstverständlich ein positives Votum durch die Ethikkommission vorliegt. Hier empfiehlt die nachfolgend zitierte Guideline, vorab einen „Scientific advice“, also eine wissenschaftliche Beratung durch die Behörden, einzuholen.

Die Guideline on Clinical Evaluation of New Vaccines, die auf der website der Europäischen Arzneimittelbehörde (www.ema.europa.eu) neben zahlreichen weiteren Leitlinien für die Impfstoffzulassung abgerufen werden kann, gibt die Rahmenbedingungen für das klinische Entwicklungsprogramm vor.

Nutzen-Risikobewertung

Durch die Behörden wird zur Zulassung eine Nutzen-Risikobewertung durchgeführt. Unter „Nutzen“ ist grundsätzlich die erfolgreiche Behandlung einer Krankheit, bei Impfstoffen die Vorbeugung derselben zu verstehen, unter „Risiko“ die Gefahr von Nebenwirkungen. Eine Zulassung wird nur dann ausgesprochen, wenn der Nutzen das Risiko für den Patienten überwiegt. Die Zulassung für Impfstoffe stellt eine besondere Herausforderung dar und umfasst höchste Ansprüche, da zumeist Gesunde, und hier vor allem Kinder, geimpft werden.

Befristete Zulassung in Österreich

Die Zulassung wird zunächst in Österreich nur befristet für 5 Jahre ausgesprochen. In diesem Zeitraum sind regelmäßig Berichte des Zulassungsinhabers (sogenannte PSURs – periodic safety update reports) vorzulegen, um zu sehen, ob sich bei Anwendung an großen Populationen das Nebenwirkungsprofil verändert bzw. neue Erkenntnisse gewonnen werden können. Nach dieser nochmaligen Nutzen-Risikobewertung durch die Behörden 5 Jahre nach Zulassung kann im positiven Fall eine unbefristete Zulassung ausgesprochen werden. Selbstverständlich erfolgt für die lebenslange Dauer des Impfstoffes eine Überwachung nicht nur österreichweit, sondern weltweit in sämtlichen Ländern, in denen der Impfstoff verfügbar ist.

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