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Infektiologie 28. November 2013

Noroviren

Diagnostik, Epidemiologie und Ausbruchsmanagement

Noroviren sind weltweit verbreitet und für den Großteil der nicht bakteriell bedingten Durchfallerkrankungen verantwortlich. Die Viren verursachen sowohl sporadische Infektionen als auch Gastroenteritis-Ausbrüche, welche durch eine explosionsartige Verbreitung des Erregers mit hohen Fallzahlen charakterisiert sind. Genetische Veränderungen des Erregers haben wahrscheinlich zu einer erhÖhten Kontagiosität beigetragen. Die pandemische Verbreitung der Noroviren begann bereits Mitte der 90-er Jahre und wird mit dem Auftreten neuer Varianten des Genotyps II.4 (GII.4) in Verbindung gebracht. Die epidemiologische Bedeutung dieser meldepflichtigen Infektionserkrankung wurde in den vergangenen Jahren durch eine Vielzahl an Ausbrüchen — vorwiegend in Gemeinschaftseinrichtungen, Krankenhäusern und Seniorenheimen — auch in Österreich deutlich. Die Ausbreitung des Erregers bei Ausbrüchen kann nur durch strikte Hygienemaßen verhindert werden.

Erreger

Taxonomie und Mikrobiologie

Noroviren werden der Familie der Caliciviridae zugeordnet ( Abb. 1 ). Die humanpathogenen Viren dieser Familie werden von den beiden Gattungen Norovirus und Sapovirus vertreten. Noroviren wurden ursprünglich 1972 durch immunelektronenmikroskopische Untersuchungen nachgewiesen. Dabei entdeckte man 27 nm große Partikel in einem infektiÖsen Stuhlfiltrat, welches von einem Gastroenteritis-Ausbruch aus dem Jahre 1968 in der Stadt Norwalk (Ohio, USA) stammte. Das Isolat dieses Ausbruchs wurde nach seinem Herkunftsort Norwalk Virus genannt. Alle bisher identifizierten genetischen Varianten dieser Viren werden unter den Noroviren (früher Norwalk-like-Viren) zusammengefasst.

Noroviren (NoV) sind nackte Einzelstrang-RNA Viren positiver Polarität. Das Fehlen einer Hüllmembran ist verantwortlich für ihre hohe Umweltresistenz. Morphologisch erscheinen NoV im Elektronenmikroskop als kleine, runde, strukturierte Viren (SRSV/small round structured viruses, Abb. 2 ). Mit Hilfe von RÖntgenkristallstrukturanalyse ist es gelungen die Kapsidstruktur der NoV genauer zu analysieren. Das Kapsidprotein bildet 90 Dimere, welche sich zum NoV Kapsid zusammenlagern und das virale Genom umschließen.

Die Viren zeichnen sich durch eine hohe Genomvariabilität aus. Die Vielfalt genetischer Varianten entsteht durch Mutationen (antigenic drift) während der Synthese neuer Virus-RNA und durch Rekombinationsereignisse (antigenic shift). Derzeit werden NoV in fünf Genogruppen unterteilt (GI-GV). Die humanpathogenen NoV gehÖren zur GI, GII und GIV. Innerhalb der Genogruppen erfolgt eine Einteilung in Genotypen und Genotyp-Varianten.

Pathogenese und Krankheitsbild

NoV erkennen humane Blutgruppenantigene als Rezeptoren und infizieren im Dünndarm die resorbierenden Darmepithelzellen, da diese Antigene unter anderem von reifen Enterocyten im oberen Bereich der Zotten exprimiert werden ( Abb. 3 ). Bei den Rezeptoren handelt es sich um spezifische Kohlenhydrate die in Histo-Blutgruppenantigenen (HBGAs) vorkommen und an der Mucosa-Oberfläche exprimiert werden. Eine weitgehende Immunität gegen NoV konnte bei sogenannten Sekretor-negativen Individuen, die aufgrund einer Mutation im Gen für die α(1,2)-Fucosyltransferase die entsprechenden Blutgruppenantigene nicht exprimieren, gezeigt werden [1]. Da jedoch unterschiedliche NoV Stämme auch verschiedene Antigene für ihre Anheftung benÖtigen, sind NoV Infektionen auch bei Sekretor-negativen Menschen nicht auszuschließen [2].

Aufgrund der Tatsache, dass NoV bislang nicht in Organ- oder Zellkulturen angezüchtet werden konnten, sind Untersuchungen zum Pathomechanismus nur begrenzt durchführbar. Untersuchungen zur Anheftung der NoV an ihre gastrointestinale Zielzellen werden durch Studien mit virusähnlichen Partikeln (VLP) ermÖglicht. Eine neue Methode zur Identifizierung und Charakterisierung von Ligand-Rezeptor-Interaktionen ist die STD-NMR-Spektroskopie (Saturation Transfer Difference Nuclear Magnetic Resonance). Analysen zur Anhaftungsstelle der NoV schaffen die Vorraussetzung für die Entwicklung von effizienten Therapeutika, welche die Kohlenhydrat-Bindungsstellen an der Virusoberfläche blockieren [3]. In aktuellen Studien konnte gezeigt werden, dass sich bei NoV Schimpansen als Tiermodell in Hinblick auf Replikation und Immunität eignen [4].

NoV verursachen intestinale Mikroläsionen, die zu Dehydrierung und Elektrolytentgleisungen führen kÖnnen. Das Virus wird sowohl über den Stuhl als auch über Erbrochenes in zum Teil hoher Konzentration ausgeschieden (106 — 8 Viruspartikel/g Stuhl). Die Inkubationszeit beträgt 15 — 48 Stunden. Die Ansteckungsfähigkeit besteht vorwiegend während der akuten Phase und mindestens bis zu 48 Stunden nach Sistieren der klinischen Beschwerden. Die Erkrankung ist in der Regel selbstlimitierend.

Die Erkrankung beginnt meist mit heftigem Erbrechen und Durchfall; auch Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Myalgien und Mattigkeit kÖnnen als Symptome auftreten. Die KÖrpertemperatur kann erhÖht sein, jedoch kommt es nur in Ausnahmefällen zu hohem Fieber. Die klinischen Beschwerden dauern etwa 12 bis 60 Std., von manchen Autoren wird die Erkrankungsdauer mit 12 – 72 Stunden angegeben. NoV Infektionen kÖnnen alle Altersgruppen betreffen.

Bei NoV-Erkrankungen sind leichtere oder asymptomatische Verläufe bekannt. Vereinzelt, besonders bei älteren Personen und bei Säuglingen, kann beim Auftreten einer starken Exsikkose und metabolischer Alkalose eine Hospitalisierung notwendig sein. Todesfälle durch Dehydrierung in Zusammenhang mit NoV-Infektionen sind selten und beschränken sich durchwegs auf bestimmte Risikogruppen (z. B. ältere Personen, immunsupprimierte Personen). In Zusammenhang mit einer Chemotherapie oder Transplantation hämatopoetischer Stammzellen sind schwere bis letale Komplikationen beschrieben worden [5]. Ebenso sind Fälle von chronischer Diarrhoe bei immunsupprimierten Patienten nach Transplantationen beschrieben, die durch NoV verursacht wurden. Die Behandlung einer NoV-Infektion erfolgt in der Regel symptomatisch durch Ausgleich des Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlustes. Meist reicht eine ambulante Behandlung aus.

Reservoir

Bei NoV der GII und GIV sind sowohl humanpathogene als auch tierpathogene Stämme zu finden. Innerhalb der GIII und GV konnten bisher nur Genotypen nachgewiesen werden, welche in Tieren (Rind beziehungsweise Maus) Krankheitssymptome auslÖsen. Da es nachweislich bei humanen NoV innerhalb einer Genogruppe zu einer Virus-Rekombination kommen kann, ist dieses Ereignis auch zwischen humanen und tierpathogenen NV-Stämmen nicht auszuschließen. Derzeit steht der Nachweis von Caliciviren bei Tieren in keinem erkennbaren Zusammenhang mit Erkrankungen beim Menschen. In Studien konnte jedoch gezeigt werden, dass Rinder und Schweine mit humanpathogenen NoV in vitro infiziert werden kÖnnen, und somit auch eine natürliche Infektion von Tieren mit humanen Stämmen mÖglich zu sein scheint. Die Fähigkeit zur Rekombination bei Mischinfektionen zeigt das zoonotische Potential der NoV. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass aufgrund milder Verlaufsformen von NoV-Erkrankungen beim Menschen durch tierpathogene Virusstämme Infektionen bisher nicht registriert wurden [6].

Diagnostik

Zur Untersuchung auf NoV eignen sich Stuhl und Erbrochenes der erkrankten Person. Für gewÖhnlich werden zur Diagnose von NoV Stuhlproben analysiert. Die Entnahme der Probe sollte bevorzugt innerhalb der ersten 24 Stunden der Erkrankung erfolgen, da die Viruslast in dieser Infektionsphase am hÖchsten ist. Nach Abklingen der klinischen Symptome kÖnnen NoV noch 2–3 Wochen im Stuhl nachgewiesen werden, längere Ausscheidungen sind eher die Ausnahme. Als Transportgefäß eignen sich Stuhlgefäße (mit übergefäß), welche bis zu einem Drittel befüllt werden. Bei zeitnahem Transport ist eine Kühlung der Probe nicht notwendig; bei darüber hinausgehender Lagerung wird eine Kühlung (4°C) der Probe empfohlen.

Der Verdacht auf eine NoV-Infektion kann auf Basis epidemiologisch-klinischer Informationen geäußert werden. Besonders die Intensität des explosionsartigen Erbrechens kennzeichnet klinisch eine NoV-Infektion und unterscheidet die NoV-Gastroenteritis von anderen gastroenteritischen Erkrankungen viraler oder bakterieller Genese. Eine gezielte Befragung des Patienten nach epidemiologischen Kriterien kann eine NoV-Verdachtsdiagnose unterstützen. Zur gesicherten Diagnose bedarf es jedoch einer Laborbestätigung.

Bei klinischem Verdacht auf eine NoV-Infektion wird der Virennachweis mittels RT-PCR (Reverse Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion) empfohlen. In einem ersten Schritt wird die virale RNA isoliert und mit Hilfe der Reversen Transkriptase in eine cDNA (komplementäre DNA) umgewandelt. Meist erfolgt die Durchführung dieser Methode als Real Time RT-PCR: Nach jedem PCR-Zyklus wird ein Fluoreszenzsignal gemessen und die zum gebildeten Amplifikat proportionale Fluoreszenz-Zunahme detektiert. Der Verlauf der PCR kann online am Computer verfolgt werden ( Abb. 4 ).

Der Nachweis viraler RNA gilt aufgrund der hohen Nachweisempfindlichkeit als Goldstandard in der Norovirus-Diagnostik (Nachweisgrenze 102 Viruspartikel/ml). Durch Sequenzierung der PCR-Produkte kann zudem eine Differenzierung der Noroviren und ihre Zuordnung zu Genogruppen, Genotypen und auch Subtypen erfolgen, was für die Aufklärung von Infektketten und übertragungswegen von Bedeutung ist.

Dem Nachweis von Viruspartikeln mittels Elektronenmikroskopie (EM) kommt wegen der geringen Sensitivität dieses Verfahrens für die Routinediagnostik keine Relevanz zu. Die Nachweisgrenze der EM liegt in der Regel nur bei 105–107 Viruspartikel/ml. Die EM gestattet in Kombination mit molekularen Techniken die Suche nach neuen genetischen Varianten.

Häufig werden zur Routinediagnostik von Norovirusinfektionen kommerziell verfügbare Antigen-Enzymimmunoassays (EIA) eingesetzt, die jedoch den diagnostischen Anforderungen bezüglich Sensitivität und Spezifität nur bedingt genügen.

Ein definitiver Nachweis des Erregers aus dem Stuhl ist zur sicheren epidemiologischen Einschätzung wichtig. In Ausbruchssituationen werden bis zu fünf Stuhlproben von betroffenen Personen mittels RT-PCR untersucht. Eine Stuhluntersuchung bei allen betroffenen Personen ist aufgrund des epidemiologischen Geschehens nicht notwendig und aus Kostengründen auch nicht angebracht.

Epidemiologie

Transmission

Ein wesentlicher Grund für die weitläufige Verbreitung von NoV ist neben ihrer hohen Stabilität gegenüber verschiedenen Umwelteinflüssen die hohe Infektiosität dieser Erreger (niedrige Infektionsdosis: 10–100 Viruspartikel). NoV-Infektionen kÖnnen das ganze Jahr über auftreten, wobei ein saisonaler Gipfel in den Monaten Oktober bis März zu beobachten ist. Das gehäufte Auftreten in den Winter- und Frühjahrsmonaten deutet auf die Bedeutung der aerogenen Transmission bei NoV hin. Diese Form der übertragung ist mit ein Grund für die hohen Befallsraten bei NoV-Ausbrüchen. Viele aerogen übertragbare Viren weisen in den kalten Jahreszeiten die grÖßten Inzidenzen auf (Beispiel: Influenza).

Bei NoV-Ausbrüchen ist meistens mehr als eine übertragungsart involviert, wodurch sich die NoV-Ausbrüche häufig als so genannte gemischte Ausbrüche präsentieren [7]: der Ausbruch beginnt als Punktquellen-Ausbruch, z. B. bedingt durch ein mit NoV kontaminiertes Lebensmittel oder einen NoV-Erkrankten, kann sich als verlängerter (prolongierter) gemeinsamer Quellen-Ausbruch [8, 9], z. B. verursacht durch Umweltkontamination mit NoV, fortsetzen und als propagierter Quellen-Ausbruch, in dem sich der Erreger von Person zu Person ausbreitet, enden ( Abb. 5 ) / [ 10].

Die direkte übertragung der NoV zwischen Personen erfolgt fäkal-oral und vomitus-oral durch direkten Kontakt mit dem Stuhl bzw. dem Erbrochenen von NoV-Auscheidern (symptomatischen NoV-Erkrankten, rekonvaleszente NoV-Ausscheider und mÖglicherweise auch dem asymptomatischen NoV-Infizierten).

Neben der direkten Transmissionsroute sind die indirekten übertragungsrouten über Vehikel wie Lebensmittel, Wasser, Luft (Aerosol-assoziierte übertragung) oder Hände, sowie die übertragung über Gegenstände und Umgebungsoberflächen von Bedeutung ( Abb. 6 ).

Noroviren in Wasser

NoV kÖnnen über behandeltes und unbehandeltes Abwasser, sowie über Regenwasseroberflächenabfluss von gedüngten Feldern in die Oberflächengewässer gelangen. Sie überleben in chloriertem Wasser bis zu einem Chlorgehalt von 10ppm und kÖnnen Temperaturen von unter 0°C bis über 60°C aushalten. Das NoV Genom kann über einen Zeitraum von 1–3 Monaten in Wasser persistieren (Mineralwasser, Leitungswasser, Seen) [11]. Es konnte gezeigt werden, dass NoV in Grundwasser nach 2 Monaten für Versuchspersonen noch immer infektiÖs waren, die RNA dieser Viren konnte auch noch nach 588 Tagen im Grundwasser nachgewiesen werden [12, 13]. Infektionen durch NoV-haltiges Wasser aus Verteilungsnetzen sind ausführlich belegt. Solche Ereignisse sind meistens mit StÖrfällen in Trinkwasserversorgungs- oder Abwasserentsorgungssystemen assoziiert. Auch Brunnenwasser, Fluss- und Teichwasser sowie Wasser von Schwimmanstalten wurden als Quellen wasserbedingter NoV-Ausbrüche beschrieben [14, 15,16,17, 18, 19, 20].

Noroviren in Lebensmitteln

Nach einer Einschätzung der WHO (World Health Organisation) ist jedes Jahr ein Drittel der BevÖlkerung in den Industrieländern von lebensmittelbedingten Erkrankungen betroffen.

Nur in 10% der Fälle wird ein Krankheitserreger identifiziert. NoV sind die am häufigsten identifizierten Erreger lebensmittelbedingter Gastroenteritis-Ausbrüche.

Als potentielle Vehikel für die übertragung Lebensmittel-assoziierter viraler Gastroenteritiden gelten frische, rohe oder gering verarbeitete Lebensmittel. Der Verzehr von rohen Lebensmitteln hat einen neuen Trend in der modernen Ernährung geschaffen und ist mit ein Grund für die Verbreitung darmpathogener Viren und Bakterien.

Lebensmittelbedingte NoV-Erkrankungen und Ausbrüche werden häufig mit dem Verzehr von Salaten, Gemüse, Früchten (vor allem Beerenobst wie Erdbeeren und Himbeeren) und Muscheln in Verbindung gebracht. Ursachen für die steigende Tendenz der Lebensmittel-assoziierten Ausbrüche sind die Globalisierung der Lebensmittelketten und die immer häufiger werdende Versorgung der Menschen über Gemeinschaftsverpflegung.

Nach aktuellem Kenntnisstand ist davon auszugehen, dass in Mitteleuropa die Kontamination von Lebensmitteln überwiegend sekundär stattfindet; über Ausscheidungen infizierter Menschen bzw. über belebte oder unbelebte Zwischenträger. Die Kontamination von Obst und Gemüse erfolgt oft durch organische Düngung, Wasser aus Bewässerungsanlagen (kontaminiertes Oberflächenwasser) und infizierte Menschen in lebensmittelverarbeitenden Betrieben.

Noroviren in Österreich

In Österreich sind gemäß der Novelle des Epidemiegesetzes, 2006 „virale Lebensmittelvergiftungen“ bei Verdacht, Erkrankung und Todesfall meldepflichtig (21, 22). Zur Meldung verpflichtet ist prioritär entsprechend § 3 Abs. 1 Z 1 und Z 1a der behandelnde Arzt, bzw. der Leiter der Krankenanstalt oder das diagnostizierende Labor. Der Arzt meldet den Einzel-Fall einer suspekt lebensmittelbedingten, wahrscheinlichen oder bestätigten NoV-Erkrankung sowie den Todesfall an einer wahrscheinlichen oder bestätigten NoV-Erkrankung mittels Anzeigeblatt (Form.-Nr.5002 ) an die zuständige BezirksverwaltungsbehÖrde (BVB). An der BVB werden die Fall-Daten in das elektronische „Epidemiologische Meldesystem für Infektionskrankheiten“ (EMS) eingetragen. Die Fallklassifikation und Falldefinition gemäß EMS sind in Tab. 1 dargestellt. Die Beschreibung der klinischen Kriterien, Laborkriterien und epidemiologischen Kriterien, die für eine NoV Infektion sprechen, sind in Tab. 2 zusammengefasst.

Die Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES) spielt seit der Benennung als Referenzzentrale für NoV-Infektionen des Menschen in Österreich im Jahr 2007 eine zentrale Rolle bei der Abklärung von NoV-Ausbrüchen sowie bei der Typisierung zirkulierender NoV. Im Jahr 2012 wurden in Österreich 452 Fälle von Infektionen mit NoV gemeldet (laborbestätigte Erkrankungs- und Todesfälle, Stand EMS 6. Februar 2013). Basierend auf den vorliegenden Meldedaten ergibt sich hieraus eine Inzidenz von 5,36 / 100.000 Einwohnerinnen und Einwohner (berechnet nach BevÖlkerung im Jahresdurchschnitt 2012/Statistik Austria). Die Abb. 7 zeigt die NoV-Nachweise der an die Referenzzentrale geschickten Patientenproben, sowie die Anzahl der gemeldeten Fälle gemäß EMS (Stand 6. Februar 2013) im Jahr 2012 im Vergleich zu den letzten Jahren.

Abb. 8 zeigt die Typen-Verteilung der NoV in Österreich in den Jahren 2008 bis 2012.

Ausbruchsmanagement in gesundheitsversorgenden Einrichtungen

Krankenhäuser, zum Teil auch Einrichtungen der stationären Pflege, haben einen hohen Patientendurchsatz, welcher zur steten Erneuerung der Personengruppe Infektionsgefährdeter innerhalb der Einrichtung führt. Dieser Umstand erschwert eine rasche Ausbruchskontrolle in gesundheitsversorgenden Einrichtungen. Die Entstehung und die rasche und weitläufige Ausbreitung eines NoV-Ausbruchs werden hier noch durch weitere Gegebenheiten begünstigt. Zwischen Patienten und Personal gibt es häufige und enge Kontakte. Die NoV-exponierte Personengruppe weist in der Regel ein hÖheres Infektionsrisiko als die AllgemeinbevÖlkerung auf: es handelt sich um eine bereits erkrankte Personengruppe, um ältere Personen, immungeschwächte Personen. Durch Neuaufnahme von Personen mit Komorbiditäten kommt es zur kontinuierlichen Erneuerung der vulnerablen Personengruppe. Die Bewegung der Patienten zwischen den Stationen, Untersuchungsräumen und Aufenthaltsräumen und die Verlegungen der Patienten zu anderen Versorgungseinrichtungen begünstigen die rasche Virus-Ausbreitung. Weiters trägt die Fluktuation des Personals zwischen den Krankenzimmern, Stationen, Abteilungen, sowie Untersuchungs- und Aufenthaltsräumen zur weitläufigen Verbreitung des Virus innerhalb der Einrichtung bei; begünstigt wird dies durch:

  • ▪ mangelnde Raumkapazität für die Isolierung von NoV-Erkrankten;
  • ▪ mangelnde Hygienedisziplin der Besucher von NoV-Erkrankten.

Potentielle NoV-Eintrittswege in gesundheitsvorsorgenden Einrichtungen sind folgende:

  • ▪ der NoV-Erkrankte; der stationär aufgenommen wird;
  • ▪ der NoV-infektiÖse Besucher;
  • ▪ das NoV-infektiÖse gesundheitsvorsorgende Personal;
  • ▪ das NoV-infektiÖse Küchenpersonal;
  • ▪ das Lebensmittel, welches bereits vor Lieferung in die gesundheitsvorsorgende Einrichtung kontaminiert wurde.

Potentielle NoV-Ausbruchsquellen in gesundheitsvorsorgenden Einrichtungen sind folgende:

  • ▪ der NoV-Erkrankte;
  • ▪ das mit NoV kontaminierte Wasser;
  • ▪ das mit NoV kontaminierte Lebensmittel;
  • ▪ die mit NoV kontaminierte Umwelt.

Zur Erkennung eines NoV-Ausbruchs in einer gesundheitsversorgenden Einrichtung sollten die in Tab. 3 aufgezeigten Kriterien angewandt werden.

Alle Krankenhäuser Österreichs und manche Einrichtungen der stationären Pflege verfügen über Hygienefachkräfte und hygienebeauftragte ärzte bzw. Krankenhaushygieniker. Das hat im Falle eines Ausbruchs-, bzw. bei Verdacht auf einen Ausbruch — insbesondere bei einer hoch kontagiÖsen Infektionskrankheit (hohes Transmissionsrisiko) wie der NoV-Gastroenteritis — den Vorteil, dass Personal, welches in infektionspräventiven Maßnahmen geschult ist, bereits vor Ort zur Verfügung steht.

Wird bei einem Gastroenteritis-Ausbruch basierend auf den klinisch-epidemiologischen Profilmerkmalen NoV als Ursache vermutet, sind unverzüglich spezifische Maßnahmen zur Ausbruchs-Kontrolle und -Eindämmung zu setzen, wobei das Ergebnis der mikrobiologischen Untersuchungen dafür nicht abgewartet werden soll.

Die zu treffenden Maßnahmen bei NoV-Ausbrüchen in Krankenhäusern und Einrichtungen der stationären Pflege sind in Abb. 9 dargestellt.

Prävention

Es steht kein Impfstoff gegen NoV zur Verfügung. Der Eintrag von NoV in Gemeinschafts-Einrichtungen kann auch in Zukunft nicht verhindert werden. Rechtzeitig eingeleitete gezielte Hygienemaßnahmen kÖnnen das Ausmaß eines NoV-Ausbruchs beträchtlich beeinflussen. Daher sollten diese bereits bei Verdacht auf ein Infektionsgeschehen durch NoV beginnen und der Laborbefund nicht abgewartet werden. Die Labordiagnostik ist zur Abgrenzung von anderen gastrointestinalen Infektionserregern wichtig. Unkontrollierte NoV-Ausbrüche kÖnnen sich vor allem auch in gesundheitsversorgenden Einrichtungen wie Krankenhäusern über viele Wochen erstrecken. Die Kosten in solchen Fällen sind um ein Vielfaches hÖher als jene Ökonomischen Belastungen, welche durch zeitweilige Schließung von Stationen und Freistellung von Mitarbeitern verursacht werden [23].

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Tabelle 1: Fallklassifikation und Falldefinition gemäß EMS
Wahrscheinlicher Fall einer NoV-Erkrankung: Jede Person, die die klinischen Kriterien erfüllt und einen epidemiologischen Zusammenhang aufweist
Bestätigter Fall einer NoV-Erkrankung: Jede Person, die die klinischen und die Laborkriterien erfüllt.
Tabelle 2: Kriterien die für eine NoV Infektion sprechen
Klinische Kriterien
Klinisches Bild einer akuten Gastroenteritis, definiert als mindestens eines der beiden folgenden Kriterien:
▪ Erbrechen (dreimaliges oder mehrmaliges Erbrechen innerhalb von 24 Stunden)
▪ Durchfall (drei oder mehr wassrige Stuhle innerhalb von 24 Stunden)
Bei klinischem Bild einer akuten Gastroenteritis kann bei Vorliegen typischer klinischer Kriterien NoV als das wahrscheinlich ursachliche Agens der akuten Gastroenteritis vermutet werden.
Typische klinische Merkmale einer NoV-Gastroenteritis:
▪ perakuter Erkrankungsbeginn
▪ Erbrechen dominiert Beschwerdebild, haufig tritt schwallartiges Erbrechen auf (besonders die Intensitat des explosionsartigen Erbrechens kennzeichnet klinisch eine NV-Infektion)
▪ wassriger Durchfall
▪ Erkrankungsdauer zwischen 12 und 60 Stunden
▪ kurze Rekonvaleszenz
▪ Fieber tritt nur selten auf (>Patienten mit Erbrechen als mit Fieber!)
Klinische Differentialdiagnose: Rotavirus-Infektion, Astrovirus-Infektion, Adenovirus-Infektion, Sapovirus-Infektion, staphylokokkale Intoxikation, Bacillus cereus-Intoxikation
Laborkriterien
Labordiagnostischer Nachweis von NoV durch den positiven Befund mit mindestens einer der drei folgenden Methoden (direkter Erregernachweis):
▪ Nukleinsaure-Nachweis (Real-Time-RT-PCR)
▪ Antigennachweis (ELISA) nur im Stuhl
▪ Elektronenmikroskopie
Epidemiologische Kriterien
Die epidemiologische Bestatigung ist definiert als mindestens einer der beiden folgenden Kriterien unter Berucksichtigung der Inkubationszeit:
▪ Ein Zusammenhang mit einem bestatigten Fall, der einerseits durch das wahrscheinliche Vorliegen eines fakal-oralen Kontakts (z.B. durch Handkontakt, uber fakal kontaminierte Umgebung) bzw. Kontakts mit aerosolisiertem Erbrochenen von dem bestatigten Fall vorliegt und andererseits durch eine gemeinsame Expositionsquelle wie z.B. einem Lebensmittel vorliegt.
▪ Der Verzehr eines Lebensmittels (inkl. Trinkwasser), in dessen Resten NoV labordiagnostisch nachgewiesen wurde.
Tabelle 3: Definitionen zur Anwendung bei NoV-Ausbrüchen in Gesundheitseinrichtungen
Klinische Falldefinition einer akuten Gastroenteritis
▪ Drei oder mehr wassrige Stuhle innerhalb von 24 Stunden oder
▪ Dreimaliges oder mehrmaliges Erbrechen innerhalb von 24 Stunden oder
▪ Durchfall oder Erbrechen mit mindestens zwei zusatzlichen Symptomen wie Ubelkeit, Fieber, Bauchschmerzen, Bauchkrampfe, schleimiger oder blutiger Stuhl
Definition eines Gastroenteritis-Ausbruchs
Auftreten von zwei oder mehr als zwei in einem epidemiologischen Zusammenhang (betrifft Zeit, Ort, betroffene Personen) stehenden Fällen, die das klinische Bild einer akuten Gastroenteritis erfüllen.
Definition eines Gastroenteritis-Ausbruchs in einer Gesundheitseinrichtung
Vorausgesetzt ein Gastroenteritis-Surveillancesystem ist in der Gesundheitseinrichtung etabliert: Die Anzahl der Fälle akuter Gastroenteritis (Personen, die das klinische Bild einer akuten Gastroenteritis erfüllen) in einem Krankenhaus oder einer Einrichtung der stationären Pflege übersteigt die in dieser Zeitperiode in diesen Einrichtungen erwartete Anzahl an Gastroenteritisfällen.
Definition eines Gastroenteritis-Ausbruchs durch NoV in der Gesundheitseinrichtung
Die Kriterien eines Gastroenteritis-Ausbruchs in einer Gesundheitseinrichtung sind erfüllt und die Kaplan-Kriterien treffen zu.
Die 4 Kaplan-Kriterien:
▪ Die mikrobiologischen Untersuchungen der Stuhlproben der Gastroenteritis-Falle sind negativ fur typische bakterielle Durchfallserreger (Salmonellen, Shigellen, E. coli, Yersinien, C. difficile)
▪ Die durchschnittliche Erkrankungsdauer liegt bei 12.60 Stunden
▪ Erbrechen (haufig schwallartig) tritt in mindestens 50% der Falle auf
▪ Die mediane Inkubationszeit liegt bei 15.48 Stunden
Wahrscheinlicher NoV-Gastroenteritis-Ausbruch
Mindestens drei der vier Merkmale sind erfüllt
Bestätigter NoV-Gastroenteritis-Ausbruch
▪ Mindestens drei der vier Merkmale sind erfullt und in mindestens zwei Ausbruchsfallen konnte NoV in Stuhlproben nachgewiesen werden
Typische Merkmale für einen NoV-Ausbruch in der Gesundheitseinrichtung
▪ explosiver Beginn des Ausbruchs;
▪ hohe Befallsrate: bei mehr als <50% der Exponierten;
▪ hohe Befallsrate bei Personal;
▪ hohe Anzahl von Sekundarfallen.

Abb. 1:  Die Familie der Caliciviridae umfasst derzeit fünf Gattungen von unbehüllten Viren mit einzelsträngiger, linearer RNA positiver Polarität, die bei Mensch und Tier verschiedene Erkrankungen hervorrufen.

Abb. 1: Die Familie der Caliciviridae umfasst derzeit fünf Gattungen von unbehüllten Viren mit einzelsträngiger, linearer RNA positiver Polarität, die bei Mensch und Tier verschiedene Erkrankungen hervorrufen.

Abb. 2:  Elektronenmikroskopische Darstellung humaner Noroviren; Negativkontrastierung mit 1% Uranylacetat; Balken = 100 nm. (Aufnahme: A. Kurth, Robert Koch-Institut, Berlin).

Abb. 2: Elektronenmikroskopische Darstellung humaner Noroviren; Negativkontrastierung mit 1% Uranylacetat; Balken = 100 nm. (Aufnahme: A. Kurth, Robert Koch-Institut, Berlin).

Abb. 3:  Histologischer Schnitt einer Biopsie aus dem Duodenum nach Formalinfixierung, Paraffineinbettung und HE Färbung. Die Enterocyten zeigen eine zunehmende Differenzierung von der Kryptenbasis zur Zottenspitze. Die Expression von Blutgruppenantigenen, die als Rezeptor für Noroviren diskutiert werden, nimmt ebenfalls mit dem Reifungsgrad der Enterocyten zu. Somit sind bevorzugt reife Enterocyten an der Zottenspitze als Zielzellen für Noroviren zu betrachten. (Schneider T., Deutsches ärzteblatt Jg. 102, Heft 38, 23. September 2005; mit freundlicher Genehmigung)

Abb. 3: Histologischer Schnitt einer Biopsie aus dem Duodenum nach Formalinfixierung, Paraffineinbettung und HE Färbung. Die Enterocyten zeigen eine zunehmende Differenzierung von der Kryptenbasis zur Zottenspitze. Die Expression von Blutgruppenantigenen, die als Rezeptor für Noroviren diskutiert werden, nimmt ebenfalls mit dem Reifungsgrad der Enterocyten zu. Somit sind bevorzugt reife Enterocyten an der Zottenspitze als Zielzellen für Noroviren zu betrachten. (Schneider T., Deutsches ärzteblatt Jg. 102, Heft 38, 23. September 2005; mit freundlicher Genehmigung)

Abb. 4:  Schematische Darstellung der real time RT-PCR (Reverse TranskriptasePolymerase-Kettenreaktion). In einem ersten Schritt erfolgt die Isolierung der viralen RNA. Im zweiten Schritt wird durch reverse Transkription (RT) die virale RNA in die entsprechende komplementäre DNAumgewandelt. Die Amplifizierung einer bestimmten Gensequenz erfolgt mittels spezifischer Primer (hellblaue Kästchen). Die Detektion des Amplifikats wird mithilfe fluoreszenzmarkierter Sonden ermÖglicht. Alle Reaktionen nach dem Isolierungsschritt sind temperaturgesteuert und finden in einem Reaktionsgefäß statt. Das optische Signal des Fluoreszenzfarbstoffes wird in ein elektrisches Signal umgewandelt und über eine serielle Schnittstelle dem Computer übermittelt. Der Verlauf der PCR kann online am PC verfolgt werden.

Abb. 4: Schematische Darstellung der real time RT-PCR (Reverse TranskriptasePolymerase-Kettenreaktion). In einem ersten Schritt erfolgt die Isolierung der viralen RNA. Im zweiten Schritt wird durch reverse Transkription (RT) die virale RNA in die entsprechende komplementäre DNAumgewandelt. Die Amplifizierung einer bestimmten Gensequenz erfolgt mittels spezifischer Primer (hellblaue Kästchen). Die Detektion des Amplifikats wird mithilfe fluoreszenzmarkierter Sonden ermÖglicht. Alle Reaktionen nach dem Isolierungsschritt sind temperaturgesteuert und finden in einem Reaktionsgefäß statt. Das optische Signal des Fluoreszenzfarbstoffes wird in ein elektrisches Signal umgewandelt und über eine serielle Schnittstelle dem Computer übermittelt. Der Verlauf der PCR kann online am PC verfolgt werden.

Abb. 5:  Ausbruchskurve eines gemischten durch Noroviren verursachten Quellen-Ausbruchs

Abb. 5: Ausbruchskurve eines gemischten durch Noroviren verursachten Quellen-Ausbruchs

Abb. 6:  Schematische Darstellung der übertragungswege durch Noroviren

Abb. 6: Schematische Darstellung der übertragungswege durch Noroviren

Abb. 7:  Anzahl der Norovirus Nachweise an der Nationalen Referenzzentrale in Österreich, sowie Anzahl der laborbestätigten Fälle gemäß den Monatsausweisen melldepflichtiger Infektionskrankheiten des Bundesministeriums für Gesundheit im Jahresverlauf

Abb. 7: Anzahl der Norovirus Nachweise an der Nationalen Referenzzentrale in Österreich, sowie Anzahl der laborbestätigten Fälle gemäß den Monatsausweisen melldepflichtiger Infektionskrankheiten des Bundesministeriums für Gesundheit im Jahresverlauf

Abb. 8:  Genotypen/Subtypen bei Norovirus- Cluster/Ausbrüchen in Österreich, 2008-2012 (Daten basierend auf Untersuchungen der Nationalen Referenzzentrale)

Abb. 8: Genotypen/Subtypen bei Norovirus- Cluster/Ausbrüchen in Österreich, 2008-2012 (Daten basierend auf Untersuchungen der Nationalen Referenzzentrale)

Abb. 9:  Maßnahmen bei NoV-Ausbrüchen in Krankenhäusern und Einrichtungen der stationären Pflege

Abb. 9: Maßnahmen bei NoV-Ausbrüchen in Krankenhäusern und Einrichtungen der stationären Pflege

Mag.Dr. Ingeborg Lederer, D. Schmid, C. Kornschober, ProCare 9/2013

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