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Infektiologie 18. April 2013

Aktuelles aus der Mykologie

Zunehmende Resistenzentwicklung von Hefe- und Schimmelpilzen

Die Inzidenz von invasiven Pilzinfektionen hat in den vergangenen 30 Jahren aufgrund der steigenden Anzahl von organtransplantierten Patienten, neuen onkologischen Therapiemöglichkeiten und AIDS-Patienten zugenommen [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. Für die Therapie stehen im Wesentlichen 3 Substanzklassen zur Verfügung: Polyene (konventionelles Amphotericin B und Lipidpräparationen), Azole (Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Itraconazol) und Echinocandine (Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin).

Durch den intensiven Einsatz von Antimykotika kommt es gegenwärtig zu einer zunehmenden Resistenzentwicklung bei Hefe- und Schimmelpilzen [ 5 ]. Hierbei gilt es, zwischen intrinsischer und extrinsischer Resistenz zu unterscheiden. Intrinsische Resistenz bedeutet, dass ein Pathogen a priori auf eine bestimmte antimykotische Substanz nicht anspricht. Unter extrinsischer Resistenz versteht man eine erworbene Resistenz, die durch genetische Veränderungen wie z. B. Mutationen entsteht. Eine intrinsische oder extrinsische Resistenz kann in vitro diagnostiziert werden.

Man unterscheidet zwischen intrinsischer und extrinsischer Resistenz

Demgegenüber sollte der Begriff klinische Resistenz abgegrenzt werden, der die fehlende Besserung unter einer antimykotischen Therapie beschreibt [ 6 ]. Klinische Faktoren, wie z. B. die Bioverfügbarkeit des Antimykotikums, das Ausmaß der Immunsuppression, die Schwere der Grunderkrankung oder das Vorhandensein von Begleitinfektionen, spielen hier eine zentrale Rolle. Weitere Gründe für ein Therapieversagen können eine hohe Pilzlast [ 6 ], pilzliche Virulenzfaktoren [ 6 ], eine zu niedrige Dosierung eines Antimykotikums [ 6 ], die schlechte Gewebegängigkeit eines Antimykotikums [ 6 ], eine zu kurze Therapiedauer [ 6 ], Medikamenteninteraktionen [ 7 , 8 ] oder Toxizität von Antimykotika [ 9 , 10 ] sein.

Ein Überblick über die gezielte Therapie bei verschiedenen Pilzerkrankungen gibt Tab. 1 . Die Erhebung epidemiologischer Daten in Form eines jährlichen Keimresistenzberichts ist für jedes medizinische Zentrum als Orientierungshilfe zur Auswahl der prophylaktischen oder empirischen Therapie essenziell [ 11 ].

Hefepilzinfektionen

Risikofaktoren, Epidemiologie und Resistenz

Zur Hochrisikogruppe für Hefepilzinfektionen zählen Patienten auf Intensivstationen [ 12 , 13 , 14 , 15 ] bzw. nach chirurgischen Eingriffen sowie Patienten mit soliden Tumoren oder hämatologischer Grunderkrankung [ 15 , 16 ]. Als weitere Risikofaktoren sind Fremdkörper wie z. B. Katheter, Neutropenie, parenterale Ernährung, Niereninsuffizienz, H2-Blocker und Steroide zu nennen [ 16 , 17 , 18 , 19 ]. C. albicans stellt den am dritthäufigsten nachgewiesenen Erreger von katheterassoziierten Blutbahninfektionen und den am vierthäufigsten nachgewiesenen Erreger in Blutkulturen überhaupt dar [ 20 , 21 ]. Candida ist mit der höchsten Mortalitätsrate an nosokomialen Blutbahninfektionen assoziiert [ 20 , 22 ]. Generell wird eine Zunahme von Non-C.-albicans-Infektionen berichtet [ 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ]. Die Ursachen für diese Entwicklung sind nicht vollständig geklärt und werden zum Teil kontrovers diskutiert.

Zur Hochrisikogruppe für Hefepilzinfektionen zählen Patienten auf Intensivstationen

C. parapsilosis beispielsweise wird häufig an Kathetern (zentralvenöse Katheter, arterielle Zugänge) oder bei parenteral ernährten Patienten nachgewiesen [ 30 ]. Risikofaktoren für eine Infektion mit C. tropicalis stellen Neutropenie und maligne Tumorerkrankungen dar [ 31 ]. C.-krusei- und C.-glabrata-Infektionen sind mit vorheriger Azolexposition assoziiert [ 32 , 33 ]. Die Häufigkeitsverteilung von Infektionen mit unterschiedlichen Candida-Spezies ist auch abhängig von der geographischen Lage. In einer Beobachtungsstudie zeigte sich dass C. albicans am häufigsten in Asien bzw. in der Pazifikregion und am seltensten in Nordamerika vorkommt. C. glabrata wurde am häufigsten in Nordamerika und am seltensten in Lateinamerika aus Blutkulturen nachgewiesen. C. parapsilosis und C. tropicalis führten v. a. in Lateinamerika zu Kandidämie. C. krusei war stärker in Europa vertreten [ 34 ]. Non-C.-albicans-Spezies weisen eine erhöhte Mortalitätsrate auf. Besonders der Nachweis von C. krusei oder C. glabrata in Blutkulturen zeigt ein schlechtes Outcome, da C. krusei intrinsisch resistent auf Fluconazol ist und C. glabrata eine erhöhte MHK (minimale Hemmkonzentration) von Fluconazol aufweist [ 28 , 29 ]. Das Auftreten von Non-C.-albicans-Spezies wird durch den vermehrten Einsatz von Fluconazol erklärt (Selektion) [ 33 , 34 , 35 ].

Neben einer Resistenz kann die Bildung von Biofilmen auf Fremdkörpern eine Ursache für das Nichtansprechen von Antimykotika sein.

Biofilme sind komplexe mikrobielle Lebensgemeinschaften, die sich an Grenzflächen anlagern und aus exopolymeren Substanzen (EPS) bestehen [ 20 , 36 ]. Sie enthalten immobilisierte Zellen, welche hoch organisiert sind und über Moleküle miteinander kommunizieren [ 20 , 37 , 38 ]. Biofilme weisen meist eine stark erhöhte MHK im Vergleich zu planktonischen Erregern, die keine Biofilme bilden, auf [ 20 ]. Diese extrinsische Resistenz entsteht durch Veränderung des Zielproteins, Änderung der Sterolzusammensetzung, verstärkte Expression von Resistenzgenen (Effluxpumpen) und Vorkommen von Persisterzellen [ 20 , 39 , 40 , 41 ]. Letztere wurden v. a. unter Amphotericin B und Fluconazoltherapie beobachtet [ 42 ].

C.-albicans-Biofilme können bereits bei niedriger Amphotericin-B-Dosis abgetötet werden. Persisterzellen können jedoch auch bei hoher Dosis überleben. Diese sind in der Lage, einen neuen Biofilm aufzubauen und eine Multiresistenz gegen mehrere Substanzen zu entwickeln [ 43 ].

Bei Vorliegen katheterassoziierter Candidainfektionen empfehlen nationale als auch internationale Leitlinien die Entfernungen bzw. zumindest den Austausch des Katheters. Nachdem diese Intervention nicht immer möglich ist, wird der Einsatz der Lock-Therapie diskutiert; Erfolge im Tiermodell und in diversen Fallserien wurden berichtet. Eine Lock-Therapie besteht aus der Applikation eines Antimykotikums, verabreicht mit einer 100- bis 1000-fach höheren Konzentration als die MHK des Pathogens, in Kombination mit Substanzen wie N-Acetylcystein, Ethanol und EDTA („ethylene diamine tetra-acetic acid“). Das Antimykotikagemisch soll für Stunden bis Tage im Katheter belassen werden. Durch diese multimodale Strategie konnte eine gute Wirksamkeit gegen Biofilme bestehend aus Staphylococcus epidermidis und C. albicans erzielt werden [ 44 ]. Die alleinige systemische Therapie ohne Lock-Therapie bewirkt selten einen Therapieerfolg [ 45 ]. Eine Ready-to-use-Lösung ist bisher am Markt nicht erhältlich. Um eine 70 %ige Ethanollösung zu erhalten, sollten 7,5 ml steriles Wasser zusammen mit 18,75 ml dehydriertem Alkohol (98 %) vermischt werden. Ethanol sollte wegen potenzieller Unverträglichkeit bei Polyurethan-Kathetern nicht verabreicht werden [ 20 ]. In den bisher vorliegenden Studien wurde am häufigsten 1–8 mg Amphotericin B als Lock-Therapie für durchschnittlich 12 h verabreicht. Die Lock-Therapie wird zusammen mit der systemischen antimykotischen Therapie meist für 14 Tage nach Erhalt der ersten negativen Blutkultur fortgeführt [ 20 , 46 , 47 , 48 ].

Koagulase-negative Staphylokokken, Enterokokken und Staphylococcus aureus sind am häufigsten bei polymikrobieller C.-albicans-Blutbahninfektion mitbeteiligt [ 49 ]. Harriott et al. [ 50 ] stellten in einer Studie fest, dass bei polymikrobieller Biofilmbildung C. albicans zu einer vermehrten Vancomycinresistenzentwicklung von Staphylococcus aures führt. Umgekehrt kommt es zu keiner Empfindlichkeitsänderung von C. albicans gegenüber Amphotericin B.

Hoch dosiertes Doxycylin oder Tigecyclin sowie Heparin oder Parabene sollen eine beträchtliche Wirkung gegen C.-albicans-Biofilme haben [ 51 , 52 , 53 ]. Weiters zeigte die Kombination von Antimykotika mit Minozyklin oder Rifampicin eine verbesserte antimykotische Wirkung auf Biofilme [ 54 ].

Schimmelpilzinfektionen

Risikofaktoren, Epidemiologie und Resistenz

Invasive Schimmelpilzinfektionen stellen besonders für immunkompromittierte Patienten ein Risiko dar. Hier ist wiederum die Gruppe der hämatoonkologischen Patienten, insbesondere nach Organ- oder Stammzelltransplantation zu nennen. Aber auch Patienten mit chronischer Lungenerkrankung (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, COPD, Asthma bronchiale) können betroffen sein [ 15 , 55 , 56 ]. Am häufigsten werden invasive Schimmelpilzinfektionen durch Aspergillus verursacht. Bisher war A. fumigatus der häufigste Erreger von Aspergillosen [ 55 , 57 ], es konnte jedoch ein Anstieg von A. terreus und A. flavus verzeichnet werden [ 58 , 59 ].

Invasive Schimmelpilzinfektionen werden am häufigsten durch Aspergillus verursacht

In den vergangenen Jahren kam es zu einer Zunahme von seltenen Schimmelpilzen wie Mukormyzeten, Fusarien, Scedosporien, Acremonium, Paecilomyces, Trichoderma, Bipolaris, Alternaria und Cladophialophora [ 1 , 60 , 61 ], welche häufig intrinsisch resistent auf Antimykotika und mit einer hohen Sterblichkeit assoziiert sind. Die Ursache für diese Entwicklung ist unbekannt und vermutlich multifaktoriell [ 15 ]. Eine mögliche Ursache stellt der vermehrte Einsatz von Voriconazol und Echinocandinen in der Prophylaxe bzw. Therapie dar [ 15 ]. Als Primärtherapie bei Aspergillusinfektionen wird Voriconazol empfohlen, welches bei Infektionen mit Mukormyzeten nicht wirksam ist. Vor allem in den Niederlanden und in Großbritannien wurde seit 1998 ein dramatischer Anstieg von Azol-resistenten A. fumigati beobachtet [ 62 , 63 , 64 , 65 ]. Je nach Region beträgt die Prävalenz von Azol-resistenten A. fumigati 5–13 % [ 63 , 66 , 67 ]. Dabei wurden unterschiedliche Resistenzmechanismen beobachtet: In den Niederlanden war in über 90 % der Isolate eine Punktmutation in der Promotorregion des CYP51A-Gens vorhanden [ 65 ]. In Großbritannien wurden verschiedene CYP51A-Mutationen gefunden [ 67 , 68 ]. In den Niederlanden wird als Ursache für die Resistenzentwicklung die verbreitete Verwendung von Fungiziden in der Landwirtschaft vermutet [ 64 , 68 ]. In Großbritannien scheint die Langzeittherapie mit Azolen bei Patienten mit chronischer Aspergillose den Anstieg von Resistenzen bewirkt haben [ 63 ].

Resistenzentwicklung und antimykotische Substanzgruppen

Ein Überblick der Antimykotika und deren Zielstrukturen sowie Resistenzmechanismen sind in Abb. 1 und Abb. 2 wiedergegeben.

Polyenresistenzen

Polyene wirken antimykotisch durch Bindung an Ergosterol, ein Hauptbestandteil von Pilzmembranen. Dies hat eine Porenbildung mit anschließender Zelllyse zur Folge [ 67 ]. Resistenzen gegenüber Polyenen resultieren aus Mutationen von Genen, die für Enzyme des Ergosterolbiosynthesemetabolismus kodieren, wie z. B. ERG11, ERG3 und ERG6 [ 69 , 70 ]. Einen weiteren Resistenzmechanismus stellt die Akkumulation von anderen Sterolen, welche sich strukturell von Ergosterol unterscheiden, dar [ 11 , 71 ]. Candida-Spezies weisen sehr selten eine Resistenz gegenüber Polyenen auf [ 11 ]. Spezies wie Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans, Fusarium spp. und A. terreus sind resistent auf Amphotericin B [ 72 ]. Spezies wie C. lusitaniae [ 73 , 74 ], C. krusei [ 75 ], C. guilliermondii [ 73 ], Trichosporon beigelii und Sporothrix schenkii [ 76 , 77 ] neigen häufiger zur Resistenzentwicklung als andere Pilzspezies.

Azolresistenzen

Zielstruktur der Azole stellt das ERG11-kodierte Enzym, die Lanosterol-14-alpha-Demethylase bei Hefepilzen und die 14-alpha-Demethylase bei Schimmelpilzen dar [ 11 ]. Dieses Enzym hemmt die Umwandlung von Lanosterol in Ergosterol, ein essenzieller Zellmembranbestandteil von Pilzen. Über die Entwicklung von Azolresistenzen sind bisher mehrere Mechanismen bekannt, wie z. B. Überexpression des ERG11-Gens und somit vermehrte Produktion von Ergosterol [ 11 , 78 ], Punktmutation des ERG11-Gens mit struktureller Veränderung von Ergosterol und folglich verminderte Affinität von Azolen an die 14-alpha-Demethylase [ 11 , 79 , 80 , 81 ], vermehrte Synthese von strukturell verändertem Ergosterol [ 11 ], Arzneimitteltransporter-Überexpression mit Efflux von Azolen aus der Pilzzelle [ 11 ], Einbau von exogenem Cholesterol, Überexpression von HSP90 (Hitzeschockprotein 90) bzw. von SREBP („sterol regulatory element binding protein“; [ 65 , 82 , 83 ]).

Je nach Candida-Spezies sind unterschiedliche MDR-Gene („multi drug resistance“) und CDR-Gene („candida drug resistance“) bekannt, welche für Effluxpumpen kodieren. Die Überexpression von CDR-Genen führt zur Resistenzentwicklung gegen alle Azole, wohingegen Überexpression von MDR eine isolierte Fluconazolresistenz zur Folge hat [ 11 , 82 , 83 ].

Bei den Schimmelpilzen kommt es je nach Mutation zu einer singulären Azolresistenz, zu einer Multiazolresistenz oder zu einer Panazolresistenz. Eine Kreuzresistenz mit Echinocandinen oder Polyenen wurde bisher nicht beobachtet [ 62 , 68 ].

Echinocandinresistenzen

Echinocandine zählen zur Gruppe der neueren Antimykotika. Es wurden von der FDA (Food and Drug Administration) und der EMEA (European Medicines Agency) 3 Substanzen zugelassen: Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin [ 69 ]. Echinocandine hemmen die β-D-Glucan-Synthase, ein Zellwandbestandteil zahlreicher Pilzarten, durch Hemmung des Enzyms β-D-Glucan-Synthase [ 84 ]. Intrinsisch resistent gegen Echinocandine sind Cryptococcus spp., Trichosporon spp., Fusarium spp. und Mukormyzeten. Diese Pilze weisen entweder eine insuffiziente oder eine mutierte Form der β-D-Glucan-Synthase auf [ 1 , 85 , 86 , 87 ]. C. parapsilosis und C. guilliermondii weisen eine höhere MHK als C. albicans auf und es wurden Durchbruchsinfektionen von C. parapsilosis unter Therapie mit Echinocandinen berichtet [ 88 ]. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen muss durch größere Studien noch bewiesen werden. Nachgewiesene Echinocandinresistenzen bei A. fumigatus sind bislang noch gering [ 89 ]. Vermutlich werden sie jedoch unterdiagnostiziert, da die Resistenztestung mit technischen Schwierigkeiten behaftet ist und in vielen Laboratorien nicht durchgeführt wird [ 5 , 65 ]. Untersuchungen zu Echinocandinresistenzen wurden hauptsächlich bei C.-albicans-Isolaten durchgeführt. Der Großteil der resistenten Isolate wies eine Punktmutation in 2 Regionen des FKS-1-Gens auf, welches die β-D-Glucan-Synthase kodiert [ 90 ].

Epidemiologische Aspekte

Das „ARTEMIS global antifungal surveillance program“ stellt eine globale epidemiologische Datenerfassung von antifungalen Resistenzen dar. Die Ergebnisse von mehr als 100 Zentren wurden regelmäßig veröffentlicht und zeigten im Zeitraum von 1997 bis 2007 eine Zunahme von Fluconazolresistenzen bei C. albicans und C. parapsilosis ( Tab. 2 , [ 91 ]).

Bisher wurde in Europa die Resistenztestung gemäß den amerikanischen Richtlinien nach CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) durchgeführt. Seit 2010 erfolgt von der Europäischen Gesellschaft für Klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten schrittweise die Erstellung neuer Richtlinien zur Resistenztestung durch ein Expertenkomitee (EUCAST, European Committee for Antifungal Susceptibility Testing; Breakpoints Tab. 3 ). Studiendaten aus Großbritannien zeigten, dass es nach Umstellung auf die neuen Richtlinien zu einer Zunahme der diagnostizierten Resistenzen von Non-C.-albicans-Isolaten von 42 % (CLSI) auf 78 % (EUCAST) kam [ 92 , 93 ]. Die Diskussion der klinischen Breakpoints bei Pilzen ist noch im Fluss, große randomisierte Studien fehlen ( Abb. 3 ).

Neue Therapieansätze

Die Therapie invasiver Pilzinfektionen ist auf wenige Substanzen beschränkt. Die Entwicklung neuer antimykotischer Substanzen ist durch die steigende Resistenzrate von essenzieller Wichtigkeit. In der Forschung stehen unterschiedliche Ansatzpunkte zur Diskussion. Untersuchungen zeigen, dass eine Hemmung der Calcineurin-HSP90-Achse eine antifungale Wirksamkeit aufweist. Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin A und Tacrolimus, welche häufig bei Organtransplantierten als Immunsuppressivum verabreicht werden, sind in vitro antifungal wirksam und in Kombination mit Caspofungin wurde ein synergistischer Effekt auf Azol- oder Echinocandin-resistente A. fumigati beobachtet [ 94 , 95 ]. Weiters zeigten HSP90-Inhibitoren wie Geldanamycin, welches in Studien in der Anti-Tumorzelltherapie gute Resultate erzielte [ 96 ], zusammen mit Caspofungin oder Tacrolimus einen synergistische Wirkung auf Azol-resistente A. fumigati [ 97 ].

Fazit

 

  • In den vergangenen 15 Jahren ist ein deutlicher Anstieg von Azolresistenzen bei Aspergillus fumigatus sowie bei den Candida-Spezies zu verzeichnen. Polyenresistenzen sind nach wie vor sehr selten.
  • Die Rate an Echinocandinresistenzen ist bisher gering. Durch den vermehrten Einsatz von Echinocandinen ist jedoch eine Zunahme der Resistenzrate zu erwarten.
  • Bei Ineffektivität von antimykotischen Substanzen sollte neben Resistenzen auch an Medikamenteninteraktionen, korrekte Dosierung und Biofilme gedacht werden ( Abb. 4 ).
  • Früher Therapiebeginn mit antimykotischer Substanz zeigt ein besseres Outcome. Der Einsatz von Antimykotika sollte in jedem Fall sorgfältig abgewogen werden.

Interessenkonflikt

Die korrespondierende Autorin weist auf folgenden Beziehungen hin: Grants/Reisekosten und Beratungsgebühren von Astellas Pharma, MSD, Pfizer, Gilead Sciences, Schering Plough.

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Tab-1-Rissleger

Tab-2-Risslegger

 

Abb. 1:  Antimykotika und deren Zielstrukturen

Abb. 1: Antimykotika und deren Zielstrukturen

Abb. 2:  Resistenzmechanismen

Abb. 2: Resistenzmechanismen

Abb. 3:  ETest (MHK) und Candida-Spezies

Abb. 3: ETest (MHK) und Candida-Spezies

Abb. 4:  Therapieversager – mögliche Ursachen

Abb. 4: Therapieversager – mögliche Ursachen

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