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Infektiologie 27. November 2012

Clostridium difficile selektiv ausschalten

Die Erhaltung der physiologischen Darmflora schützt wahrscheinlich besser vor Rezidiven.

Interview mit Prof. Dr. Elisabeth Presterl, Klinisches Institut für Krankenhaushygiene der Medizinischen Universität Wien.

 

Warum ist eine Zunahme von Clostridium difficile Infektionen zu beobachten?

Presterl: Patienten, die häufig mit dem Gesundheitssystem in Kontakt sind und die Antibiotika erhalten, sind anfälliger für eine Krankheitsmanifestation durch Clostridum difficile, üblicherweise in Form von Durchfall. Die Hypothese lautet, dass es durch die Verschiebung der Darmflora zur Pathogenität von Clostridium difficile kommt. Clostridium difficile kann in kleinen Mengen in der Darmflora vorhanden sein, fällt aber im großen Mikrobiom des Darms nicht auf. Die normale humane Bakterienflora hat eine Funktion. Wenn diese physiologische Besiedelung durch Antibiotikagabe oder durch andere Umwelteinflüsse gestört oder zerstört wird, kann es zum Überwuchern von resistenten Mikroben – Bakterien oder Pilzen – kommen, die nicht physiologisch sind und krank machen. Bei bestimmten Patienten spielt auch noch das nicht intakte Immunsystem eine Rolle.

Welche Maßnahmen sollten also zur Diagnose durchgeführt werden?

Presterl: Man muss ganz klar sagen: Ein Screening bei der Aufnahme bei einem Patienten ohne Durchfall ist sinnlos. Jemanden, der keinen Durchfall hat, sollte man nicht auf Clostridien untersuchen. Es hat keine Konsequenz, weder auf eine Therapie, noch auf‘s tägliche Leben.

Es stehen verschiedene Tests für die Diagnostik zur Verfügung. Suchtests wie ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay), die Clostridium difficile-Antigen oder GDH (Glutamate dehydrogenase), ein spezifisches Enzym von Clostridium, erkennen, haben eine gute Sensitivität. Wenn man spezifisch toxin-bildendes Clostridium difficile nachweisen möchte, setzt man Zytotoxizitätstests ein. Alternativ kann ein Nachweis der Toxin-Gene erfolgen. Der Zytotoxizitätstest weist das Toxin nach, wodurch gezeigt wird, dass Toxin produziert wird. Weise ich das Gen nach, weiß ich zwar, dass ein Toxinbildner vorhanden ist, weiß aber nicht, ob dieser gerade Toxin bildet. Wenn der Patient Durchfall hat, ist aber sehr stark anzunehmen, dass Toxin gebildet wird. Studien empfehlen, zunächst den Suchtest durchzuführen und anschließend den spezifischen Test auf Zytotoxizität bzw. den Gentest zum spezifischen Nachweis von toxin-bildendem Clostridium difficile. Das ist auch bei uns im Haus derzeit das Vorgehen.

Welche therapeutischen Entwicklungen gibt es?

Presterl: Therapiert werden Patienten, die klinische Symptome aufweisen, d.h. Patienten mit Clostridium difficile-Infektionen mit Durchfall mit und ohne Entzündungszeichen. Es gibt ja verschiedene Ausprägungen des Krankseins, und die schweren Fälle sind glücklicherweise selten. Die Optionen sind Metronidazol, Vancomycin per os und neuerdings Fidaxomycin. Metronidazol ist die Standardtherapie. Auch die internationalen Empfehlungen lauten Metronidazol 3x500mg p.o., Vancomycin oral 4 x 125 bis 250 mg und bei schwerer Clostridien difficile Infektion jedenfalls Metronidazol i.v. plus Vancomycin. Um ein Rezidiv zu vermeiden, gibt es unterschiedliche Therapieansätze. Im allgemeinen wird man die erste Therapie zehn bis 14 Tage geben, kommt es zum Rezidiv, verlängert sich die weitere Behandlungszeit. Manche Patienten leiden sehr unter diesen Rezidiven, die oft sehr sehr lange anhalten.

Fidaxomycin ist ein Makrozyklin, das nicht resorbiert wird und eine sehr gute Wirksamkeit gegen Clostridium difficile aufweist. Die publizierten Studien, sind ausgesprochen vielversprechend. Unter den zahlreichen Begleitstudien finden sich sehr interessante beispielsweise zur Wirkung von Vancomycin und Fidaxomicin auf die Darmflora oder auch eine Laborstudie über die Selektion Vancomycin resistenter Enterokokken (VRE), die bei Fidaxomicin geringer ist. In einem Krankenhaus mit immunsupprimierten Patienten ist uns VRE - aber auch Candida- natürlich ein Anliegen. VRE sind sicher nicht „Killerbakterien“, können aber bei empfänglichen Patienten schwere Infektionen mit hoher Letalität verursachen. Daher ist Vanocmycin oral mit Vorsicht zu verwenden und die Strategie unter Leitung von Prof. Wolfgang Graninger in unserem Haus war bisher hauptsächlich Metronidazol zu verwenden.

Der Bedarf für ein neues Medikament ist also durchaus gegebene?

Presterl: Durch den Anstieg von Clostridium difficile-empfänglichen Personen aber auch den weltweiten Anstieg der Infektionen, besteht sicher Bedarf für eine gute Therapie. Bei unkomplizierter Clostridium difficile Diarrhoe ist Metronidazol nach wie vor eine gute Wahl. Neue Medikamente kosten viel Geld, deswegen muss man sie auch gezielt einsetzen: z.B. bei Patienten, die eine gesicherte Clostridium difficile Infektion haben, die möglicherweise schon ein Rezidiv hinter sich haben, oder/und noch weitere Risikofaktoren haben. Auf der anderen Seite heißt das auch, dass man auf Hygiene achtet, z.B. sich die Hände wäscht oder die Umgebungsreinigung forciert. Da sind nicht nur wir als das medizinische Personal gefragt, sondern auch die Patienten und Angehörigen.

Muss man bei Fidaxomicin mit Nebenwirkungen rechnen?

Presterl: Unter den Nebenwirkungen sowohl von Fidaxomicin als auch von Vancomycin ist die Möglichkeit, dass sie wieder Durchfall hervorrufen können. Toxizitätsstudien zeigen keine gröberen Beeinträchtigungen und es gibt keine Unterschiede zu Vancomycin.

Welche weiteren Aspekte von Clostridium difficile wurden beim ICAAC diskutiert?

Presterl: Präsentiert wurden aktuelle Daten zur Epidemiologie, Diagnostik und Therapie. So hat man die unterschiedliche Verteilung von Clostridium difficile Stämmen und die der verschiedenen Ribotypen in den USA und Europa gezeigt. Auch die Möglichkeit der Stuhltransplantation bei schweren Verläufen oder die Wirksamkeit von Probiotika, wurde diskutiert, wobei hier erst die klinischen Studien beginnen. Auf immunologischer Ebene überlegt man die Entwicklung von Impfungen.

Studiendaten
In einer Phase 3-non-inferiority-Studie wurde Fidaxomicin mit Vancomycin bei 535 Patienten mit Clostridum difficile Infektion verglichen. Die Patienten erhielten randomisiert und doppelblind entweder zweimal 200mg Fidaxomicin oder viermal täglich 125 mg Vancomycin oral während zehn Tagen. Die fehlenden zwei Dosen in der Fidaxomicin-Gruppe wurden durch Placebogaben ersetzt. Die prospektive, multizentrische Studie wurde zwischen April 2007 und Dezember 2007 durchgeführt, die Ergebnisse, die im Februar 2012 im Lancet veröffentlicht wurden, führten zur Zulassung des Medikaments in Europa.
Der primäre Endpunkt der Studie wurde als Rate der klinischen Heilung in den modfizierten intention-to-treat (ITT) und per-protocol (PP) Populationen am Ende der Therapie oder zum Zeitpunkt einer vorzeitigen Therapiebeendigung festgelegt. Die klinische Heilung wurde dabei als Ende des Durchfalls definiert und Aufrechterhaltung dieser Wirkung für die Dauer der Therapie sowie keine weitere erforderliche Therapie gegen Clostridium difficile nach Einschätzung des Studienarztes am zweiten Tag nach dem Therapieende. Gesamtheilung wurde als Beendigung der Durchfälle ohne Wiederauftreten definiert. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt betraf das Wiederauftreten innerhalb von vier Wochen nach dem Ende des Therapiezyklus und die Gesamtheilung in den ITT- und PP-Populationen.
Die klinischen Heilungsraten in der Fidaxomicin-Gruppe waren jenen der Vancomycin-Gruppe nicht unterlegen mit 87,7 Prozent gegenüber 86,8 Prozent in der ITT-Analyse und 91,7 Prozent gegenüber 90,6 Prozent in der PP-Analyse. Weniger Patienten der Fidaxomicin Gruppe als in der Vancomycin Gruppe hatten ein Rezidiv mit 9,0 Prozent gegenüber 23,2 Prozent in der europäischen Studienpopulation und 15,2 gegenüber 29,1 Prozent in der nordamerikanischen Studienpopulation. Der Unterschied zeigte einen Trend war aber nicht signifikant.
Quelle: Oliver A Cornely et al: Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridum difficile in Europe, Canada and the USA: a double-blind, non-inferiority randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2012;12:281-89, in.: N Engl J Med 2011; 364:422-431

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