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© fotodienst / Katharina Schiffl

Prof. Dr. Peter Ferenci
Univ. Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien

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Dr. Hans Georg Mustafa
Medizinisch-diagnostisches Laboratorium Dr. Mustafa & Dr. Richter OG, Salzburg

Virus: © 2ndpic / Fotolia
 
Infektiologie 30. Mai 2012

Neue Waffen gegen Viren

Nachschub für den Kampf gegen Infektionskrankheiten kommt aus den molekulardiagnostischen Labors.

Mit modernen molekulardiagnostischen Verfahren können Viren, Bakterien und Parasiten nachgewiesen und aufgrund dieser Erkenntnisse Therapien verbessert werden. Große Fortschritte wurden beispielsweise in der Optimierung der HIV-Therapie, der individualisierten Behandlung infektiöser Lebererkrankungen sowie in der Früherkennung von Infektionen mit dem Humanen Papillomavirus (HPV) erzielt.

Anlässlich des Internationalen Symposiums für Molekulare Diagnostik (ISMD) 2012, das Mitte Mai in Graz stattfand, organisierte die Österreichische Gesellschaft für Laboratoriumsmedizin und Klinische Chemie (OEGLMKC) ein Pressefrühstück in Wien, um einen Einblick zu geben, was sich in letzter Zeit hinter den Türen der Forschungslabors getan hat.

HIV: Resistenz-Nachweis

Für die Behandlung HIV-Infizierter steht heutzutage eine Reihe sehr wirksamer Medikamente zur Verfügung, die eine signifikant verlängerte Lebenserwartung der Betroffenen ermöglichen. „Zur Kontrolle und Sicherung des therapeutischen Erfolgs ist allerdings eine regelmäßige Bestimmung der Virusmenge im Blut erforderlich“, erklärte Prof. Dr. Harald H. Kessler, Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Umweltmedizin, Medizinische Universität Graz. Dies geschehe mittels molekularen Nachweises des HIV-Genoms. Bei optimaler Therapie sollte kein HIV-Genom im Blut nachweisbar sein.

Dank einer breiten Palette wirksamer Medikamente kann die Therapie zunehmend besser auf die Gegebenheiten und Wünsche des Patienten zugeschnitten werden. Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität spielen dabei eine maßgebliche Rolle. „Ein wichtiger und teilweise problematischer Aspekt ist jedoch – bedingt durch die hohe Mutationsrate – die große Wandlungsfähigkeit des Virus“, so Kessler. Diese hat zur Folge, dass eine Resistenz gegen eines oder mehrere der gerade verabreichten Medikamente entstehen kann.

„Ein Virusstamm, der eine Medikamentenresistenz aufweist, entsteht meist durch eine suboptimale Therapie, z. B. wenn der Patient nur einen Teil der Medikamente gegen HIV einnimmt. Daher ist es für die Erzielung eines Therapieerfolges unumgänglich, dass die Medikamente exakt nach Verordnung des behandelnden Arztes eingenommen werden“, betonte Kessler. „Zum anderen ist eine regelmäßige Überprüfung der Virusmenge mittels molekularbiologischer Nachweisverfahren im Blut erforderlich.“

Eine Medikamentenresistenz zeigt sich durch einen plötzlichen Anstieg der Virusmenge im Blut unter laufender HIV-Therapie. Der Nachweis der Medikamentenresistenz erfolgt mittels einer genauen Analyse des HIV-Genoms. Dabei wird die molekulare Methode der Genomsequenzierung angewandt. „Mittels klassischer Sequenzierung bestimmter Genomabschnitte kann dabei die Wirksamkeit verschiedener Medikamente mit unterschiedlichen Angriffspunkten untersucht werden“, erklärte Kessler. „Liegt eine Medikamentenresistenz vor, muss ein Wechsel auf ein wirksames Medikament erfolgen.“

Da laufend neue Medikamente auf den Markt kommen bzw. auch neue virale Mutationen auftreten, müssen diese Tests kontinuierlich weiterentwickelt werden. „Besonders interessant erscheint in diesem Zusammenhang die Fragestellung, ab welcher Höhe der Viruslast eine Sequenzierung durchgeführt werden sollte, da diese Methode arbeitsaufwändig und kostenintensiv ist. Es kann nämlich auch unter laufender optimaler Anti-HIV-Therapie bei manchen Patienten eine niedrige Virusmenge im Blut kontinuierlich oder passager (sogenannte Blips) nachgewiesen werden.“

Hepatitis: Viruskinetik als Schlüssel zur Therapie

Behandlungsziel bei infektiösen Entzündungen der Leber ist es, durch den Einsatz antiviraler Substanzen die Viruszahl im Blut zu senken. Fällt der Virusspiegel unter die Nachweisgrenze, gilt der Patient als Responder. „Durch spezifische diagnostische Methoden ist es seit kurzem möglich, bereits zu einem sehr frühen Therapiezeitpunkt abzuschätzen, ob und in welchem Ausmaß ein Patient auf eine bestimmte Behandlung anspricht“, berichtete Prof. Dr. Peter Ferenci, Univ. Klinik für Innere Medizin III, Wien. Die Wirksamkeit eines antiviralen Medikaments ist an der Geschwindigkeit des Virusabfalls im Blutspiegel zu erkennen. „Anhand dieses Kriteriums lässt sich auch verlässlich abschätzen, wie schnell ein Patient geheilt werden kann.“

Am exaktesten ließe sich das Virusansprechen bei Hepatitis C beurteilen. „Wird beispielsweise ein Patient mit Virushepatitis C unter antiviraler Therapie bereits nach vier Wochen virusnegativ, so spricht man von einem Rapid Virological Response. In diesem Falle kann die Therapiedauer auf die Hälfte verkürzt werden.“ Ist ein Patient zwar zu Woche 4 noch viruspositiv, aber zu Woche 12 schon virusnegativ, liegt ein Complete Virological Response vor. „Wenn ein Patient hingegen zu Woche 12 nicht negativ ist, aber einen Virusabfall um zumindest zwei log-Stufen, also um den Faktor >99, hat, ist ein Partial Virological Response eingetreten“, so Ferenci. „Diese Gruppe von Patienten benötigt in der Regel eine längere Therapie.“ Sind die Patienten zu Woche 12 bzw. zu Woche 24 nicht virusnegativ – das heißt, ihre Viruslast ist nach wie vor über der Nachweisgrenze –, tritt die so genannte „Stopping Rule“ in Kraft. Das bedeutet, dass die Therapie mangels Effizienz gestoppt wird.

„In der neuen Triple-Therapie wird die Standardmedikation, bestehend aus Interferon plus Ribavirin, mit weiteren Virusstatika ergänzt“, erklärte Ferenci. Hierbei gelten unterschiedliche Kriterien für so genannte Futility Rules (Nutzlosigkeitsregeln), die den Therapieabbruch aufgrund der Unwirksamkeit festlegen. „Im Allgemeinen gilt, dass es bei Patienten, die nicht unter 1.000 Internationale Viruseinheiten kommen, sinnlos ist, eine Behandlung weiterzuführen.“ Im Zusammenhang mit neuen Therapeutika seien auch einige neue Kriterien eingeführt worden, die jedoch noch keine Vereinheitlichung erfahren hätten.

Bei allen anderen Hepatitiden wird versucht, die Abschätzung der Prognose bzw. der Sinnhaftigkeit einer Therapie nach ähnlichen Kriterien vorzunehmen. Allerdings ist dies laut Ferenci bei diesen Virusinfektionen weniger exakt möglich. „Bei der Hepatitis B dauert es generell lange, bis die Viruslast sinkt. Aber im Prinzip wird auch hier eine Virusnegativität – also unter der Nachweisgrenze – in Woche 12 eingefordert.“ Bei Nichterreichen dieses Kriteriums wird bis Woche 24 zugewartet. Bleibt der Patient weiterhin viruspositiv, wird das Behandlungsschema um ein zweites antivirales Medikament ergänzt oder ein Therapiewechsel eingeleitet (Roadmap Konzept).

„Mit der virologischen Virusdiagnostik kann somit das individuelle Therapieansprechen monitiert werden“, fasste Ferenci zusammen. Ein wesentliches Ziel ist, bei Hepatitis C die Therapielänge an den Verlauf anzupassen. „Wenn beispielsweise ein Patient bereits nach vier Wochen virusnegativ ist, wird er mit der Standardtherapie PegInterferon-Ribavirin bei Vorliegen von Genotyp 1 und 4 nur mehr 24 anstatt 48 Wochen oder bei Genotyp 3 sogar nur noch zwölf Wochen behandelt.“

Bei Hepatitis B gehe es hingegen nicht darum, die Therapie zu verkürzen, sondern die Effektivität einer Behandlung zu überprüfen. Ein Virusabfall ist hier Voraussetzung dafür, eine Therapie weiterzuführen. Andernfalls wird nach Möglichkeiten gesucht, um ein Ansprechen des Patienten herbeizuführen.

Testungen des Virusansprechens werden in der Regel in virologischen Referenzlabors, mehrheitlich an den Universitätskliniken und Landeskrankenhäusern, durchgeführt. „Eine Therapie von Virushepatitiden sollte nur von Ärzten übernommen werden, die über alle Möglichkeiten einer adäquaten Virusdiagnostik verfügen“, betonte Ferenci.

HPV-Test kontra PAP

Das Zervixkarzinom ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei jungen Frauen unter 44 Jahren. Eine der wichtigsten Auslöser für die Entstehung dieses Tumors ist die Infektion mit dem Humanen Papillomavirus (HPV). „Wenn auch über 90 Prozent der HPV-Infektionen ausheilen, so sind doch mehr als 99 Prozent aller Zervixkarzinome mit einer HPV-Infektion vergesellschaftet“, sagte Dr. Hans Georg Mustafa, Medizinisch-diagnostisches Laboratorium Dr. Mustafa & Dr. Richter OG, Salzburg. „Das heißt, nicht jede HPV-Infektion führt zu einem Karzinom, aber nahezu jedes Karzinom ist mit HPV assoziiert.“ Am häufigsten sind die HPV-Typen 16 und 18 an einer Karzinomentstehung beteiligt.

Die bereits seit Jahrzehnten im Rahmen der Gesundenuntersuchung etablierte Methode ist der PAP-Abstrich. Damit werden durch den Nachweis von Zellveränderungen Krebsvorstufen bzw. Karzinome sehr früh entdeckt und meist rechtzeitig einer Therapie zugeführt. Allerdings liegt die Sensitivität des Abstrichs bei nur etwa 60 bis 75 Prozent. „Mit neuen molekularen Nachweisverfahren kann eine HPV-Infektion nachgewiesen werden. Durch den Nachweis und die Typisierung von HPV wird die Sensitivität in der Früherkennung auf über 95 Prozent gesteigert“, betonte Mustafa. „Die Stärke des HPV-Tests ist sein hoher negativer prädiktiver Wert: Liegt das Resultat HPV-negativ vor, besteht für die untersuchte Frau nahezu kein Krebsrisiko.“ Diesbezüglich sei der neue HPV-Test dem PAP-Test überlegen.

Der Nachteil ist allerdings: HPV-positiv bedeutet nur ein eventuell erhöhtes Risiko, heißt aber nicht, dass die betreffende Frau ein Karzinom hat oder jemals bekommen wird. „Hier ist der PAP-Abstrich, der bereits vorhandene Zellveränderungen detektiert, exakter.“ Therapeutische Konsequenzen aus einer nachgewiesenen HPV-Positivität ergeben sich daher nur in Zusammenschau mit einer Zytologie und einer Kolposkopie.

Ein sehr effektiver Schutz wäre die HPV-Impfung. Sie soll insbesondere vor einer Infektion mit den HPV-Typen 16 und 18 schützen und so die Entstehung eines Karzinoms verhindern.

Welchen Stellenwert der neue HPV-Test bekommen wird, hänge unter anderem stark von der Durchimpfungsrate ab, meinte Mustafa. Sollte diese sehr hoch sein, erscheint ein reines HPV-Screening sinnvoll. Jüngere Patientinnen werden auch in Zukunft in erster Linie mittels PAP gescreent. Bei Patientinnen, die das 30. Lebensjahr überschritten haben, könnte hingegen das HPV-Screening deutlich an Stellenwert gewinnen. Diese Überlegungen werden in den aktuellen US-amerikanischen Richtlinien bereits berücksichtigt. Sie empfehlen ab dem 30. Lebensjahr ein Co-Screening (HPV und PAP), für jüngere Frauen hingegen nur den PAP-Abstrich. „Ein generelles Testen vor der Impfung scheint eher nicht sinnvoll zu sein, hier sollte man eine individuelle Vorgangsweise wählen, je nach Alter, zytologischen Vorbefunden etc.“

Ein generelles HPV-Screening wird in Österreich derzeit von keiner Sozialversicherung bezahlt. „Unter bestimmten Indikationen, z. B. nach einer Konisation oder einem unklaren Befund (PAP III), werden jedoch die Kosten für die HPV-Bestimmung von einzelnen Sozialversicherungen übernommen“, so Mustafa.

Steirische Spitzenforschung

Die Detektion und Bekämpfung gefährlicher Infektionskrankheiten war nur ein Highlight des diesjährigen Internationalen Symposiums für Molekulare Diagnostik (ISMD). Das breite Spektrum reichte von der Präsentation neuer Technologien und innovativer Ansätze zur Qualitätssicherung und -kontrolle bis zu Vorträgen über Pathogene, Thrombose/Hämostase, Nanotechnologie und Pharmakogenomik. Wesentliche Beiträge wurden auch von heimischen Wissenschaftlern geliefert, z. B. von Dr. Florian Prüller, Medizinische Universität Graz, der eine neue Mutation im Gerinnungsfaktor-V-Gen präsentierte, die mittlerweile als Faktor-V Graz registriert wurde. Mit dieser Entdeckung wird die Treffsicherheit der klinischen Einschätzung des individuellen Thromboserisikos deutlich erhöht.

Ebenfalls aus Graz kommt eine aktuelle Radfahrstudie, die zeigt, dass eine sportbedingte Stress-Überbelastung zu messbaren Einschränkungen des Immunsystems und der Zellregeneration führt. Dr. Ingeborg Stelzer hat in einer Ultra-Distanz-Radfahrstudie von Hobbysportlern nachgewiesen, dass es zu einer Abnahme der qualitativen Funktionalität von zirkulierenden Blutstamm- und Vorläuferzellen nach dem Bewerb kam. Weiters gab es auch Hinweise darauf, dass durch den massiven Stress latente Infektionskrankheiten oder vormalig schwerwiegende Erkrankungen reaktiviert werden können.

Prof. Doz. Mag. Dr. Wilfried Renner lieferte neue Ansätze zur individualisierten, maßgeschneiderten Therapie mit Lipidsenkern, indem er den SLCO1B1-Genotyp des Patienten vor Beginn einer Statintherapie bestimmt. Eine genetische Variante des Aufnahmetransporters SLCO1B1 ist nämlich der wichtigste Risikofaktor für Statin-induzierte Myopathien.

Mit dunkler Materie gegen Fettsucht und Diabetes

Bis zu 90 Prozent unseres Erbgutes werden ständig abgelesen. Die bisher bekannten 20.500 Protein-codierenden Gene machen davon aber nur einen Anteil von 1,5 Prozent aus. Das heißt, dass eine Vielzahl neuer Gene existiert, die keine Proteine, sondern nicht-codierende Transkripte (ncRNAs) bilden. Sie werden die „dunkle Materie“ der Biologie genannt. Das Forscherteam „RNA-Biologie“ am Institut für Genomik und Bioinformatik der TU Graz unter Leitung von Dr. Dipl.-Chem. Marcel Scheideler setzt hier an, neue Erkenntnisse über die „dunklen Materie“ der Biologie für die Prävention und Behandlung von Volkskrankheiten nutzbar zu machen, insbesondere für Fettsucht und Diabetes. Mit den microRNAs miR-27b und miR-30c wurden zwei neue Schalter entdeckt, die mit ihrem Einfluss auf die Entwicklung und Funktion von Fettzellen sowohl für Adipositas als auch für Diabetes therapeutisch hilfreich sein können.

 

Quelle: Pressefrühstück „Gefährlichen Infektionskrankheiten auf der Spur & weitere Kongresshighlights“,

15. Mai 2012, Wien

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