zur Navigation zum Inhalt
Abb. 1: : Resistenz von invasiven Staphylococcus aureus Isolaten gegen Methicillin (Daten aus EARS-Net; http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/Pages/index.aspx); AT=Österreich, FR=Frankreich, GER=Deutschland, GR=Griechenland, HU=Ung

Abb. 2: Ciprofloxacin Resistenz von invasiven Escherichia coli Isolaten (Daten aus EARS-Net; http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/Pages/index.aspx)

Abb. 3: Verteilung der Nalidixinsäure MHKs von Salmonella enterica in Abhängigkeit vom Resistenzmechanismus; Daten extrahiert aus (11)

Abb. 4: Verteilung der Ciprofloxacin MHKs von Salmonella enterica in Abhängigkeit vom Resistenzmechanismus; Daten extrahiert aus (11)

Abb. 5: Resistenz von invasiven Escherichia coli Isolaten gegen Drittgenerations-Cephalosporine (Daten aus EARS-Net; http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/Pages/index.aspx)

Abb. Autor

Abb. 6: ESBL-bildende E. coli; A: Im Agardiffusionstest zeigt sich die Hemmung der ß-Laktamase als Synergie mit Drittgenerations-Cephalosporinen in Form eines sogenannten „Champagnerkorkenphänomens“ (CTX = Cefotaxim; AUG = Amoxilillin/Clavulansäure); B: ESBL Bestätigung mittels Doppeldisk-Synergietest; die Hemmhofdifferenz bei der Resistenztestung von Drittgenerations-Cephalosporinen mit und ohne Clavulansäure ist ≥ 5 mm (CAZ = Ceftazidim; CTX = Cefotaxim; CLA = Clavulansäure).

 
Infektiologie 2. März 2011

Breitspektrumantibiotika – Therapie und Resistenzentwicklung

Die empirische Therapie von Gram-negativen Infektionen wird komplexer

Die verbesserten Lebensbedingungen und die Leistungen der modernen Medizin haben zu einer erhöhten Lebenserwartung der Bevölkerung beigetragen. Ein wesentlicher Faktor hierfür ist eine effiziente Antibiotikatherapie. In den vergangenen Jahren haben sich jedoch Berichte über Resistenzen gegen Breitspektrumantibiotika wie Fluorochinolone, Carbapeneme, Penicilline und Cephalosporine gehäuft.

De facto gibt es nur drei Mechanismen der Resistenzentstehung:

  1. Inaktivierung der Antibiotika (z. B. durch ß-Laktamasen);
  2. Veränderung des Angriffspunktes (z. B. veränderte Penicillin-Bindeproteine);
  3. verminderte Konzentration der Antibiotika an ihrem Wirkungsort (verminderte Aufnahme z. B. durch Porindefekte oder vermehrte Ausschleusung durch Effluxpumpen).

Bakterien können durch spontane Mutationen oder durch Aufnahme von neuen DNA-Abschnitten flexibel auf Umweltveränderungen reagieren. Obwohl die Wahrscheinlichkeit einer spezifischen Mutation mit etwa 10-9/Zellteilung sehr niedrig erscheint, relativiert sich dieser Wert durch eine geringe Generationszeit (15–20 Minuten) und hohe Bakterienkonzentrationen (z. T. mehr als 109–1010 Bakterien) bei einigen Infektionen. Wenn man diese Bakterienzahlen mit der spontanen Mutationsrate in Beziehung setzt, wird deutlich, dass eine resistente Bakteriensubpopulation bei Infektionen vorhanden sein kann. Diese Subpopulation wird zumeist während einer Antibiotikatherapie durch die körpereigene Abwehr – gewissermaßen nebenbei – beseitigt. Bei Immunsuppression oder bei besonders schwer verlaufenden Infektionen kommt dieser Subpopulation jedoch eine wesentliche Bedeutung für ein Therapieversagen und die Resistenzamplifikation zu.

Ein klassisches Beispiel ist die Tuberkulose. Schon vor Jahrzehnten wurde erkannt, dass eine antituberkulöse Monotherapie zur Selektion der resistenten Subpopulation führt. Dem Patienten geht es zunächst durch die Senkung der Keimlast (empfindliche Bakterienpopulation) besser. Die resistenten Bakterien vermehren sich jedoch weiter und substituieren schließlich die empfindliche Wildtyppopulation. Der Patient erleidet einen Rückfall. Wird der Patient anschließend mit dem nächsten Antibiotikum behandelt, so wiederholt sich dieses Spiel, welches zwangsläufig in einer Multiresistenz der Bakterien gipfelt. Im Fall der Tuberkulose führte diese Erkenntnis zu der Postulierung einer Kombinationstherapie.

Wesentlich effizienter als Spontanmutationen führt die Aufnahme von neuen DNA-Abschnitten zur Resistenz. Durch Weitergabe von Resistenzdeterminanten auf Plasmiden oder Integrons können Resistenzen nicht nur vertikal auf die Nachkommen der resistenten Bakterien, sondern auch horizontal innerhalb einer Population und selbst über Speziesgrenzen hinweg weitergegeben werden. Der Erwerb von Resistenzdeterminanten führt häufig zu einem Funktionsgewinn (z. B. Bildung einer ß-Laktamase oder eines zusätzlichen, weniger empfindlichen Targets wie beim Methicillin resistenten Staphylococcus aureus), der für das Bakterium mit einem Fitnessverlust durch zusätzlichen Energieaufwand bei der Replikation und Expression der akquirierten DNA einhergehen kann. Dass Resistenzen zwangsläufig zu einem Fitnessverlust führen, galt lange Zeit als Dogma in der Mikrobiologie. Diese Assoziation von Resistenz mit Fitnessverlust nährte die Hoffnung, dass ein reduzierter Antibiotikaeinsatz automatisch – durch natürliche Selektion – zu einem Verschwinden der resistenten Bakterienpopulation führen muss. Forschungsergebnisse der vergangenen Jahre zeichnen jedoch ein differenzierteres Bild. Während im Labor (in vitro) generierte resistente Mutanten oft einen immensen Fitnessverlust verkraften müssen, treten solche Mutanten in der Natur (in vivo) selten auf. Tatsächlich isoliert man aus Patientenmaterial vor allem Bakterien mit Resistenzdeterminanten, die zu keinem oder nur einem sehr geringen Fitnessverlust führen. Kompensatorische Mutationen können den Fitnessverlust zudem weiter reduzieren.

Durch rationalen und zurückhaltenden Einsatz von Antibiotika kann die primäre Selektion von resistenten Populationen verhindert oder zumindest minimiert werden. Ob durch verminderten Einsatz einer Antibiotikaklasse jedoch die Uhr zurückgedreht und die Resistenzraten vermindert werden können, ist zweifelhaft. Oft tragen Bakterien Resistenzdeterminanten gegen mehrere Antibiotikaklassen, so dass trotz verminderter Gabe eines bestimmten Antibiotikums die weitere Resistenzamplifikation durch Ko-Selektion erfolgt (1).

Der Methicillin resistente Staphylococcus aureus (MRSA)

Staphylococcus aureus ist weltweit verbreitet und ein gewöhnlicher Besiedler von Haut und Schleimhaut des Menschen und zahlreichen Tierarten. Die bevorzugten Körperregionen einer asymptomatischen Kolonisierung sind Nasenvorhöfe und Rachen. Schon kurz nach der Einführung des Methicillins (1959) traten im Jahr 1961 erstmals Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) auf. Seitdem haben sich MRSA weltweit verbreitet und stellen infektiologisch ein Problem dar. Durch chromosomale Integration des mecA Gens, welches für ein verändertes Penicillin-Bindeprotein (PBP2a) mit verminderter Affinität zu Penicillinen kodiert, sind diese Stämme resistent gegen alle ß-Laktam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme).

MRSA wurden lange als ein krankenhausspezifisches Problem angesehen (HA-MRSA = hospital acquired MRSA). Durch den Selektionsdruck der in Krankenhäusern eingesetzten Antibiotika kam es zu einer klonalen Expansion der selektiv begünstigten MRSA. Während des vergangenen Jahrzehnts vollzog sich jedoch eine epidemiologische Verschiebung zu CA-MRSA Stämmen (community acquired MRSA), welche Infektionen auch bei Bevölkerungsgruppen ohne Krankenhauskontakte hervorrufen (2).

Das resistenzvermittelnde mecA Gen ist Bestandteil eines mobilen Genelementes, welches SCCmec (staphylococcal chromosome cassette mec) genannt wird. Die HA-MRSA tragen vornehmlich größere Resistenzkassetten, die nach Integration in das bakterielle Genom zu einem Fitnessverlust (z. B. verminderte Teilungsrate) führen. Die CA-MRSA beherbergen kleinere Resistenzkassetten, die kaum einen Fitnessverlust verursachen (3). Zudem können kleinere Kassetten effizienter zu anderen Staphylokokken transferiert werden (4). Hierin liegt wahrscheinlich der Grund, dass CA-MRSA dem Kolonisationsdruck durch nicht resistente S. aureus Stämme standhalten können und wesentlich weniger klonal sind als HA-MRSA.

MRSA Infektionen werden üblicherweise nicht als Zoonose betrachtet, obwohl Kreuzinfektionen zwischen Tieren und Menschen auftreten. Diese Übertragungen erfolgten in der Vergangenheit zumeist vom Menschen auf das Tier und stellten daher für Tiere eher eine „Humanose“ dar. Veröffentlichungen der vergangenen Jahre revidieren dieses Bild und zeigen ein ausgedehntes zoonotisches Reservoir bestimmter MRSA Klone. Der MRSA Klon vom Sequenztyp 398 (ST398) konnte in hoher Prävalenz im Nutztierbestand (v. a. bei Schweinen und Kälbern) nachgewiesen werden und tritt als nasaler Besiedler und Infektionserreger bei Menschen im ländlichen Umfeld auf (5, 6). Bisherige Daten zeigen, dass Mensch zu Mensch Übertragungen des neuen MRSA ST398 selten sind und dass das pathogene Potential geringer als bei den zirkulierenden CA-MRSA und HA-MRSA ist (7). Eine Sorge ist die Ausbreitung des MRSA ST398 im Gesundheitssystem durch Anpassung des MRSA Klons an den Menschen und die Akquirierung zusätzlicher Pathogenitätsfaktoren. Die durch vermehrte Hygiene- und Bekämpfungsmaßnahmen rückläufige MRSA Prävalenz in einigen europäischen Ländern (Abb. 1) könnte so konterkariert werden. Eine Dekolonisation von Tierhaltern erscheint wenig erfolgversprechend, da sie in permanentem Kontakt zu besiedelten Tieren stehen. Zudem würden wiederholte Sanierungsversuche von Mensch und Tier zwangsläufig zur Resistenzentwicklung gegen das eingesetzte Mupirocin führen.

Die relativ hohe Besiedlungsrate mit MRSA bei Personen aus dem ländlichen Bereich (z. T. über 10 %) sollte bei der empirischen Antibiotikatherapie von Infektionen und den zu treffenden Hygienemaßnahmen berücksichtigt werden. Zudem sollte grundsätzlich eine mikrobiologische Untersuchung mit Resistenzbestimmung der Staphylococcus aureus Isolate erfolgen. Mit Linezolid, Synercid, Daptomycin und Tigecyclin stehen neue Therapieoptionen zur Behandlung des MRSA zur Verfügung. Verglichen mit einer Vancomycin-Therapie führen die neuen Antibiotika zu gleichwertigen, aber zumeist leider nicht besseren Resultaten. Besonders die Behandlung der durch MRSA verursachten Pneumonie und Sepsis bleibt somit problematisch.

Chinolonresistente Enterobakterien

Enterobakteriazeen gehören zu den wichtigsten Verursachern nosokomialer Infektionen. Beta-Laktam-Antibiotika und Gyrasehemmer (Fluorochinolone) sind die wesentlichen Therapeutika zur Behandlung derartiger Infektionen. In den vergangenen Jahren hat sich die Resistenzlage bezüglich dieser Substanzklassen weltweit deutlich verschlechtert (Abb. 2).

Bei den Fluorochinolonen verläuft die Resistenzentstehung durch die sukzessive Anhäufung von Resistenzmutationen in den Targetgenen. Jede Mutation führt zu einer moderaten Erhöhung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) (Tab. 1). Im neuen Jahrtausend sind weitere Resistenzdeterminanten beschrieben worden, die auf Plasmiden lokalisiert sind und auch horizontal über Speziesgrenzen hinweg weitergegeben werden können. Qnr Gene kodieren für Proteine, welche die Gyrase und Topoisomerase IV vor dem Angriff der Chinolone schützen. Qnr Determinanten wurden weltweit bei Enterobakteriazeen nachgewiesen. Insbesondere die qnrA und qnrB Determinanten sind häufig mit plasmidkodierten ß-Laktamasen assoziiert. Eine andere Determinante ist die mutierte Aminoglykosid-Acetyltransferase aac(6´)-Ib-cr (cr steht hier für Ciprofloxacin Resistenz), die neben den Aminoglykosiden Kanamycin, Tobramycin und Amikacin auch Ciprofloxacin und Norfloxacin acetylieren kann und somit auch zu einer MHK Erhöhung dieser Gyrasehemmer führt (8). Dieses Enzym ist häufig mit der Extended Spektrum ß-Laktamase CTX-M-15 assoziiert.

Fluorochinolone zeigen im Wesentlichen eine konzentrationsabhängige Tötungskinetik. Um eine optimale Abtötung Gram-negativer Bakterien zu erreichen, sollte z. B. die maximale Serumkonzentration der Fluorochinolone zehnfach über der MHK liegen (9). Während die neuen plasmidkodierten Resistenzdeterminanten ebenso wie einzelne Mutationen im gyrA Gen gemäß Grenzwerten des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) und des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) nicht zu einem resistenten Phänotyp führen, erhöhen sie doch die MHK Werte um einen Faktor von ca. 10. Zum einen wird somit nicht mehr die optimale Tötungskinetik erreicht und zum andern fallen die Talspiegel am Ende des Dosierungsintervalls unter die MHK. Bei schweren Infektionen oder reduzierter Immunabwehr können auf diesem Weg resistente Bakterien selektioniert werden. Die refraktäre Tendenz der Einschrittmutanten gegen die bakterizide Wirkung der Fluorochinolone spiegelt sich vor allem in Berichten über Therapieversagen bei Salmonella Infektionen wider (10).

Nalidixinsäure eignet sich zur Identifizierung von gyrA Mutanten, da gyrA Mutationen zur Resistenz gegen dieses Erstgenerations-Chinolon führen (CLSI: R ≥ 32 µg/mL), während MHKs der modernen Fluorochinolone wie Ciprofloxacin zwar erhöht werden, aber im sensiblen Bereich verbleiben (Tab. 1). Erst weitere Mutationen im gyrA oder parC Gen führen auch bei den modernen Fluorochinolonen gemäß CLSI (Ciprofloxacin R ≥ 4µg/mL) oder EUCAST Grenzwerten (Ciprofloxacin R > 1 µg/mL) zu einer Resistenz. Die Testung auf Empfindlichkeit gegen Nalidixinsäure ist allerdings zur Detektion der Qnr und aac(6’)-Ib-cr Resistenzdeterminanten nicht geeignet (Abb. 3) (11). Solange CLSI und EUCAST die Fluorochinolon-Grenzwerte nicht deutlich reduzieren, ist es bei schweren Infektionen ratsam, Fluorochinolone nur MHK gesteuert einzusetzen. Bei MHK Werten zwischen 0,06 µg/mL und 1 µg/mL sollte z. B. Ciprofloxacin bei schweren Infektionen nicht eingesetzt werden (Abb. 4).

Extended Spektrum ß-Laktamasen (ESBL)

Das „European Antibiotic Resistance Surveillance Network“ (EARS-Net) liefert Daten über die Resistenzentwicklung gegen die klinisch äußerst wichtigen Drittgenerations-Cephalosporine. Aus der Zusammenfassung der vergangenen Jahre ergibt sich das beunruhigende Bild einer zunehmenden Resistenz bei den Enterobakteriazeen (Abb. 5). Ein Großteil dieser Resistenzen wird durch plasmidkodierte Extended Spektrum ß-Laktamasen (ESBL) verursacht. Die Bedeutung der ESBL bildenden Bakterien liegt in einer häufig unwirksamen initialen empirischen Antibiotikatherapie, welche zu erhöhter Morbidität und Mortalität führt (12). Die Extended Spektrum ß-Laktamasen besitzen Aktivität gegen Breitspektrum-Cephalosporine und sind durch Clavulansäure hemmbar (Tab. 2). Die Hemmbarkeit der ESBL wird diagnostisch genutzt und spiegelt sich im Auftreten größerer Hemmhöfe bei Kombinationstestungen mit Clavulansäure oder im sogenannten „Champagnerkorken-Phänomen“ wider (Abb. 6). Während anfänglich mutierte TEM und SHV ß-Laktamasen mit erweitertem Spektrum vorherrschten, sind inzwischen CTX-M ß-Laktamasen dominierend. Unter den verschiedenen ESBL tragenden Bakterien hat sich der Escherichia coli Sequenztyp 131 (Serotyp O25:H4) mit der CTX-M-15 ß-Laktamase weltweit verbreitet (13). Häufig sind die ESBL kodierenden Gene auf Multiresistenzplasmiden lokalisiert, die auch Resistenzdeterminanten gegen andere Substanzklassen tragen. Escherichia coli des Sequenztyps 131 tragen häufig die durch aac(6´)-Ib-cr kodierte Aminoglykosid-Acetyltransferase und sind resistent gegen Chinolone und Aminoglykoside.

Die zugrundeliegenden Mechanismen der Verbreitung der ESBL-tragenden Enterobakteriazeen sind nur rudimentär untersucht. Durch den Einsatz der ß-Laktam-Antibiotika erfolgt zum einen eine Selektion der Bakterien im Krankenhaus. Studien, welche selektiv nach ß-Laktam-resistenten Isolaten gesucht haben, konnten wiederum aufzeigen, dass auch ein Umweltreservoir besteht (14, 15). So konnten ESBL bildende Bakterien bei Nutztieren, in Lebensmitteln und in der Umwelt nachgewiesen werden. Nach oraler Aufnahme kommt es durch Antibiotikatherapie zu einer selektiven Anreicherung der resistenten Isolate im Darm, welche schließlich als Verursacher von Infektionen auch im ambulanten Bereich in Erscheinung treten. Bei Behandlung von Bagatell- und insbesondere Harnwegsinfektionen sollte möglichst auf Breitspektrum-Cephalosporine verzichtet werden, wenn diese wichtige Antibiotikaklasse nicht verloren gehen soll.

Carbapeneme gehören zu den empfohlenen Therapeutika bei schweren Infektionen durch ESBL-Bildner. Die zunehmende Zahl an ESBL-Bildnern und der damit steigende Einsatz von Carbapenemen werden zwangsläufig zur Selektion von Carbapenemase-tragenden Bakterien führen. Durch zusätzliche Porindefekte können auch ESBL bildende Enterobakteriazeen resistent gegen Carbapeneme werden. Die Rückbesinnung auf gute „alte“ Antibiotika ist ratsam. So können z. B. Harnwegsinfektionen durch ESBL bildende Bakterien sehr gut mit Fosfomycin behandelt werden.

AmpC ß-Laktamasen

AmpC ß-Laktamasen werden von vielen Spezies als chromosomal kodierte Enzyme gebildet. So bilden Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Hafnia alvei, Morganella morganii, Providencia spp. und Serratia marcescens diese ß-Laktamasen. Während AmpC ß-Laktamasen unempfindlich gegen handelsübliche ß-Laktamase-Inhibitoren sind, kann die Hemmbarkeit durch Boronsäure zumindest diagnostisch genutzt werden (Tab. 2). Chromosomal stehen die kodierenden Gene unter Kontrolle eines Repressors und werden physiologisch nur auf einem basalen Niveau transkribiert, welches nicht ausreicht, um klinische Resistenz zu vermitteln. Mutationen im Repressor können zu einer konstitutiven Produktion der AmpC ß-Laktamase und somit zur Resistenz gegen Penicilline und Cephalosporine bis zur dritten Generation führen. Da dereprimierte Mutanten durch Therapie mit Drittgenerations-Cephalosporinen selektioniert werden können, herrscht in Fachkreisen Uneinigkeit, ob Drittgenerations-Cephalosporine überhaupt zur Therapie von Bakterien mit chromosomal kodierten AmpC Enzymen geeignet sind. Hier ist eine differenzierte Betrachtung angebracht, da als Alternativen Gyrasehemmer, Carbapeneme und, bei leichten Infektionen, Viertgenerations-Cephalosporine empfohlen werden. Repressionsmutanten treten vornehmlich bei schweren Enterobacter cloacae Infektionen mit großen Keimzahlen auf (16). Für schwere Infektionen durch Enterobacter cloacae ist daher die Vermeidung von Drittgenerations-Cephalosporinen und die Gabe von Alternativantibiotika sinnvoll. Eine grundsätzliche Therapie mit Carbapenemen würde langfristig aber unweigerlich zur Resistenzamplifikation führen und uns damit der wichtigsten Reserveantibiotika für Gram-negative Bakterien berauben.

Neben den klassischen plasmidkodierten ESBL treten in jüngster Zeit auch plasmidkodierte AmpC ß-Laktamasen in klinischen Isolaten auf. Diese Enzyme werden zumeist durch einen starken Promoter konstitutiv exprimiert. Erwerben Bakterien mit stark exprimierten AmpC ß-Laktamasen zusätzlich einen Porindefekt, so sind sie meist auch gegen Carbapeneme vermindert empfindlich oder sogar resistent.

Carbapenemasen

Serin-Carbapenemasen sind in der Lage, ß-Laktam-Antibiotika einschließlich Aztreonam und der Carbapeneme zu hydrolysieren (Tab. 2). Die erste Serin-Carbapenemase wurde in einer Klebsiella pneumoniae entdeckt und dementsprechend KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase) benannt. KPC bildende K. pneumoniae Isolate sind inzwischen in den USA, Israel und Griechenland weit verbreitet.

Metallo-ß-Laktamasen (MBL wie z. B. IMP, VIM, NDM) können Carbapeneme hydrolysieren und besitzen ebenfalls hydrolytische Aktivität gegen andere Penicilline und Cephalosporine. Aztreonam stellt hingegen kein Target für die Enzyme dar (Tab. 2). Stenotrophomonas maltophilia trägt physiologisch eine chromosomal kodierte Metallo-ß-Laktamase und ist somit natürlicherweise gegen Carbapeneme resistent. Metallo-ß-Laktamasen haben sich zunächst in Nonfermentern wie Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii verbreitet, kommen inzwischen aber auch in Enterobakteriazeen vor. Die kodierenden Gene der Carbapenemasen liegen häufig in Integrons, welche zahlreiche weitere Resistenzdeterminanten tragen und über Speziesgrenzen hinweg weitergegeben werden können. Problematisch ist die Tatsache, dass Bakterien häufig mehrere ß-Laktamasen mit überlappendem Hydrolysierungsprofil bilden, so dass auch Aztreonam keine Therapieoption mehr darstellt. Zum Teil sind nur noch Tigecyclin und Colistin wirksam, allerdings sind die niedrigen Serumkonzentrationen dieser beiden Antibiotika problematisch (17, 18).

Was kann das Labor leisten?

Die Erwartung an das mikrobiologische Labor ist klar – es soll mittels Resistenztestungen eine Aussage über die Wirksamkeit bestimmter Antibiotika treffen. Die in vivo Situation bei einer Infektion ist jedoch deutlich komplexer als die standardisierten (damit aber auch reproduzierbaren) in vitro Testbedingungen des Labors. So erklären sich zum einen Therapieerfolge trotz resistenter in vitro Testung, zum anderen aber auch Therapieversagen bei in vitro Empfindlichkeit. Die Herausforderung für die Mikrobiologie ist es, die letztere Situation zu vermeiden.

Bei Bakterien, die ß-Laktamasen mit erweitertem Wirkspektrum bilden, stellen die verschiedenen Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme unterschiedlich gute Substrate dar, so dass sich die ermittelten MHK-Werte zum Teil deutlich unterscheiden. In der Mikrobiologie gibt es Verfahren, die zur Identifizierung von Bakterien beitragen, die die klassischen, durch Clavulansäure hemmbaren, ESBLs bilden. Aber selbst dieser Nachweis ist nur für E. coli, Klebsiella spp. und Proteus mirabilis standardmäßig etabliert. Für Spezies mit einem chromosomalen ampC Gen geben weder EUCAST noch CLSI Empfehlungen hinsichtlich einer ESBL Erkennung. Ebenso gibt es keine Empfehlungen zur Detektion von Bakterien mit plasmidkodierten AmpC ß-Laktamasen. Es bleibt hier also den einzelnen Labors überlassen, ob und welche Screeningmethoden angewendet werden (Tab. 2). Carbapenemasen können entweder gemäß Empfehlungen des CLSI mittels des modifizierten Hodge-Tests erkannt werden oder alternativ durch die charakteristische Hemmbarkeit der Carbapenemasen durch EDTA oder Boronsäure. Aus Tabelle 2 wird deutlich, dass schon die Erkennung einzelner ß-Laktamasen komplex ist. Eine Kombination verschiedener ß-Laktamasen in einem Bakterium macht eine phänotypische Identifizierung zum Teil unmöglich – hier helfen nur noch molekularbiologische Methoden.

Sowohl CLSI (19) als auch EUCAST (www.eucast.org) haben ihre Bewertungsmaßstäbe und Grenzwerte für ß-Laktam-Antibiotika deutlich überarbeitet. So wurden u. a. die Grenzwerte für Cephalosporine und Carbapeneme deutlich reduziert und die Empfehlung ausgesprochen, die in vitro ermittelten Werte auch bei ESBL bildenden Bakterien nicht mehr zu adaptieren. Die Entscheidung beruht auf wenigen klinischen Studien, die zeigen konnten, dass der Therapieerfolg einer ß-Laktam-Antibiotikatherapie primär vom MHK-Wert und nicht vom Resistenzmechanismus abhängt (20). Die Zukunft wird zeigen, ob diese Annahme für alle ß-Laktamase bildenden Bakterien zutreffend ist. Ferner bleibt zu zeigen, ob die Expression der ß-Laktamasen unter Therapie konstant ist, oder ob es zu einer verstärkten Expression unter Therapie kommen kann – dieses könnte zu einem Therapieversagen führen. Die Entscheidung von CLSI und EUCAST bringt den klinischen Kollegen aber den Vorteil, dass es nicht zu Zeitverlusten bei der Mitteilung der Resistenztestung kommt, da EBSL Bestätigungstests nicht mehr abgewartet werden müssen.

Ausblick

Sind wir auf dem Weg in eine „postantibiotische Ära“, in der nicht mehr zu therapierende Infektionen zur Tagesordnung gehören (21)?

Während sich die Resistenzlage bei den Gram-positiven Bakterien stabilisiert hat, nimmt die Resistenz Gram-negativer Pathogene in bedenklichem Maß zu. Durch die zunehmende Anzahl und Komplexität der Resistenzdeterminanten wird die empirische Therapie von Gram-negativen Infektionen komplexer und bedarf einer engen Kooperation von Klinik und Mikrobiologie. Die Zahl der ß-Laktamasen mit mehr als 800 Enzymen (22, http://www.lahey.org/Studies) und deren variable Expression stellen ein diagnostisches, therapeutisches und hygienisches Problem dar. So gibt es keine labordiagnostischen Tests, die alle ß-Laktamasen erfassen können. Selbst die Beschränkung auf den Nachweis der in dieser Zusammenstellung diskutierten ß-Laktamasen stellt eine Herausforderung für jedes mikrobiologische Labor dar. Auch wenn CLSI und EUCAST die Nachweise der ß-Laktamasen mit erweitertem Spektrum nicht mehr zwingend fordern, sollten die mikrobiologischen Laboratorien diese Untersuchungen aus epidemiologischen und krankenhaushygienischen Gründen unbedingt beibehalten und weiter ausbauen.

Antibiotika entfalten ihre Wirkung nicht nur auf die Bakterien im Infektionsherd, sondern auf die gesamte Bakterienpopulation des Menschen. Die Selektion resistenter Mutanten in dicht besiedelten Kompartimenten wie dem Darm erfolgt viel wahrscheinlicher als die Selektion am Infektionsort. Bakterienzahlen von bis zu 1012 Bakterien pro Gramm Stuhl bilden optimale Voraussetzungen für eine Resistenzamplifikation. Solange keine standardisierten Screeningverfahren etabliert werden, bleiben Träger von resistenten Enterobakterien weiterhin unentdeckt.

Die antibiotischen Therapieoptionen gegen die multiresistenten Gram-negativen Bakterien sind eingeschränkt. Im vergangenen Jahrtausend wurde euphorisch zum antibiotischen Krieg gegen die Bakterien aufgerufen – inzwischen wird deutlich, dass viele Waffen stumpf geworden sind und dieser Krieg nicht gewonnen werden kann. In einer solchen Situation ist es ratsam, sich Verbündete zu suchen. Die Normalflora des Menschen stellt unseren wichtigsten Verbündeten dar. Entscheidend für die zukünftige Entwicklung ist ein rationaler und zurückhaltender Einsatz der Antibiotika, um möglichst geringe Kollateralschäden in der Normalflora zu setzen. Exakte Resistenztestungen mit einer fundierten Interpretation der zugrundeliegenden Resistenzmechanismen, sowie ein epidemiologisches Monitoring resistenter Bakterien sind Grundvoraussetzung für die empirische und kausale Therapie. Hygienische Maßnahmen zur Unterbindung einer weiteren Transmission von resistenten Bakterien werden zukünftig an Bedeutung gewinnen, da die Zahl der Zulassungen von Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen begrenzt ist.

1 Andersson DI, Hughes D. (2010) Antibiotic resistance and its cost: is it possible to reverse resistance? Nat Rev Microbiol; 8:260-271

2 Vandenesch F, Naimi T, Enright MC, Lina G, Nimmo GR, Heffernan H et al. (2003) Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus carrying Panton-Valentine leukocidin genes: worldwide emergence. Emerg Infect Dis; 9:978–984

3 Ender M, McCallum N, Adhikari R, Berger-Bächi B (2004) Fitness cost of SCCmec and methicillin resistance levels in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother; 48:2295–2297

4 Jansen WT, Beitsma MM, Koeman CJ, van Wamel WJ, Verhoef J, Fluit AC (2006) Novel mobile variants of staphylococcal cassette chromosome mec in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother; 50:2072–2078

5 Springer B, Orendi U, Much P, Höger G, Ruppitsch W, Krziwanek K et al. (2009) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a new zoonotic agent? Wien Klin Wochenschr; 121:86–90.

6 Smith TC, Pearson N (2010) The Emergence of Staphylococcus aureus ST398. Vector Borne Zoonotic Dis. DOI: 10.1089/vbz.2010.0072

7 Wassenberg MW, Bootsma MC, Troelstra A, Kluytmans JA, Bonten MJ (2011) Transmissibility of livestock-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus (ST398) in Dutch hospitals. Clin Microbiol Infect; 17:316-319

8 Strahilevitz J, Jacoby GA, Hooper DC, Robicsek A (2009) Plasmid-mediated quinolone resistance: a multifaceted threat. Clin Microbiol Rev; 22:664–689

9 Van Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM (2005) Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect; 11:256–280

10 Helms M, Vastrup P, Gerner-Smidt P, Mølbak K (2002) Excess mortality associated with antimicrobial drug-resistant Salmonella typhimurium. Emerg Infect Dis; 8:490–495

11 Cavaco LM, Aarestrup FM (2009) Evaluation of quinolones for use in detection of determinants of acquired quinolone resistance, including the new transmissible resistance mechanisms qnrA, qnrB, qnrS, and aac(6‘)Ib-cr, in Escherichia coli and Salmonella enterica and determinations of wild-type distributions. J Clin Microbiol; 47:2751–2758

12 Tumbarello M, Sanguinetti M, Montuori E, Trecarichi EM, Posteraro B, Fiori B et al (2007) Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extended-spectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment. Antimicrob Agents Chemother; 51:1987–1994

13 Nicolas-Chanoine MH, Blanco J, Leflon-Guibout V, Demarty R, Alonso MP, Caniça MM et al. (2008) Intercontinental emergence of Escherichia coli clone O25:H4-ST131 producing CTX-M-15. J Antimicrob Chemother; 61:273–281

14 Machado E, Coque TM, Cantón R, Sousa JC, Peixe L (2008) Antibiotic resistance integrons and extended-spectrum ß-lactamases among Enterobacteriaceae isolates recovered from chickens and swine in Portugal. J Antimicrob Chemother; 62:296–302

15 Reinthaler FF, Feierl G, Galler H, Haas D, Leitner E, Mascher F et al. (2010) ESBL-producing E. coli in Austrian sewage sludge. Water Res;44:1981–1985

16 Choi SH, Lee JE, Park SJ, Choi SH, Lee SO, Jeong JY et al. (2008) Emergence of antibiotic resistance during therapy for infections caused by Enterobacteriaceae producing AmpC beta-lactamase: implications for antibiotic use. Antimicrob Agents Chemother; 52:995–1000

17 Stein GE, Craig WA (2006) Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis; 43:518–524

18 Plachouras D, Karvanen M, Friberg LE, Papadomichelakis E, Antoniadou A, Tsangaris I et al. (2009) Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother; 53:3430–3436

19 Clinical and Laboratory Standards Institute (2010) Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twentieth Informational Supplement (June 2010 Update) M100-S20-U Wayne, PA, USA

20 Andes D, Craig WA (2005) Treatment of infections with ESBL-producing organisms: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Clin Microbiol Infect; 11 Suppl 6:10–17

21 Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, Edwards JE, Gilbert D, Rice LB et al. (2009) Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis;48:1–12

22 Bush K, Jacoby GA (2010) Updated functional classification of beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother;54:969–976

Tabelle 1 Einfluss von Targetmutationen auf die minimale Hemmkonzentration (MHK) bei Escherichia coli
GenotypMHK Nalidixinsäure (µg/mL)MHK Ciprofloxacin (µg/mL)
Wildtyp (E. coli ) 1–8 0,004–0,032
gyrA Mutation 64–512 0,06–1
gyrA – 2 Mutationen ≥ 512 1–16
gyrA – 2 Mutationen und parC Mutation ≥ 512 4–64
gyrA – 2 Mutationen und parC – 2 Mutationen ≥ 512 ≥ 64
Tabelle 2 Charakteristika der wichtigsten ß-Laktamasen
TestESBLAmpCKPCMBL
Inhibition durch Clavulansäure ja nein (ja) nein
Inhibition durch Boronsäure nein ja ja nein
Inhibition durch EDTA nein nein nein ja
Inhibition durch Cloxacillin nein ja nein nein
Resistenz gegen 3. Gen. Cephalosporine ja ja ja ja
Resistenz gegen Cephamycine (Cefoxitin, Cefotetan) nein ja ja ja
Resistenz gegen Cefepim ja nein ja ja
Resistenz gegen Aztreonam ja ja ja nein
Resistenz gegen Carbapeneme nein nein ja ja

B. Springer, M. Mörkö, Wiener Klinisches Magazin 1/2011

Zu diesem Thema wurden noch keine Kommentare abgegeben.

Mehr zum Thema

<< Seite 1 >>

Medizin heute

Aktuelle Printausgaben