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Infektiologie 21. Jänner 2009

Wenn Antibiotika taub machen

Nebenwirkung entschlüsselt: Warum Aminoglykoside den Hörsinn beeinflussen können.

Aminoglykoside werden besonders bei schweren und lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt. Auch in der Behandlung der Tuberkulose spielen sie eine zunehmend wichtige Rolle. Als bekannte Nebenwirkung können Aminoglykoside jedoch das Gehör schädigen. Die Folgen reichen von kaum wahrnehmbarem Hörverlust im oberen Frequenzbereich bis zu vollständiger Taubheit, je nach Therapiedauer und Dosierung. Warum das so ist, wurde nun erforscht.

 

In gewissen Ländern, wie Spanien oder China, gehen bis zu 20 Prozent der Taubheit auf die Antibiotika-Nebenwirkungen zurück. Noch schwerer wiegen die Nebenwirkungen für Menschen mit mitochondrialer Taubheit. Normalerweise führt die entsprechende Genmutation früher oder später zu Hörschäden bzw. Hörverlust. Bei diesen Menschen lösen nun Aminoglykoside praktisch sofort und irreversibel eine völlige Taubheit aus.

Die mitochondriale Taubheit ist eine der wenigen Krankheiten, die mit dem Ribosom assoziiert ist. Die veränderten Gensequenzen sind im Ribosom des Mitochondriums lokalisiert – ein Thema, mit dem sich Dr. Erik Böttger, Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie der Universität Zürich, befasste, vor allem mit Ribosomen als Angriffspunkte für Antibiotika.

Ein Zusammenhang zwischen dem genetisch bedingten Hörverlust und der Antibiotika-Nebenwirkung ließ sich bisher vermuten, konnte aber nicht bewiesen werden, denn mitochondriale Ribosomen können mit herkömmlichen Methoden der Genforschung nicht untersucht werden.

Es musste daher ein geeignetes experimentelles Modell hergestellt werden, an dem sich die Wirkungsweise untersuchen ließ. Dr. Böttger, dessen Labor weltweit das einzige ist, das Ribosomen derart genetisch modifizieren kann, gelang es, diejenige Gensequenz des Mitochondriums in ein Bakterium einzubringen, an der Aminoglykoside andocken und an der auch die genetische Veränderung zu finden ist.

Antibiotikum verwechselt Mitochondrien mit Bakterien

Anhand dieses Modells konnte Dr. Böttger nachweisen, dass die Genmutation die Translation beeinträchtigt. Dieses Misreading führt zum Absterben der Haarzellen im Hörorgan und damit zu den Hörschäden. Die gleiche Wirkung zeigten auch Aminoglykoside, die an die entsprechenden Stellen im Ribosom andocken.

Die Genmutation bewirkt aber auch, dass die betreffenden Ribosomen sehr viel anfälliger werden für Aminoglykoside. „Das bedeutet, dass das Antibiotikum bei diesen Patienten nicht mehr genügend selektiv ist und zwischen Bakterium und menschlichen Zellen nur unzureichend unterscheiden kann“, erklärt Dr. Böttger. Statt wie gewünscht das Bakterium anzugreifen, wirkt das Antibiotikum auch auf die menschlichen Mitochondrien.

Hinzu kommt, das sich die beiden Effekte gegenseitig verstärken: Aminoglykoside greifen die genetisch veränderten Ribosomen stärker an als unveränderte und erhöhen zudem das Misreading. Damit erklärt sich die heftige Reaktion von Menschen mit mitochondrialer Taubheit auf Aminoglykoside.

Die detaillierten Erkenntnisse über die Wirkungsweise sowohl der Genmutation als auch der Aminoglykoside sind die Grundlage für die gezielte Entwicklung eines Aminoglykosids, das diese Nebenwirkung nicht mehr aufweist. Die bisherigen Resultate dieser Forschung sind jedenfalls vielversprechend, so Dr. Böttger. Die Studie dazu ist in Proceedings of the National Academy of Sciences vorab online publiziert worden (doi: 10.1073/pnas.0811258106)

 

Quelle: Aussendung der Universität Zürich

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