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Immunologie 23. Mai 2014

Lernen vom Haifisch

Der strukturelle Aufbau von Haifisch-Antikörpern inspiriert die Optimierung menschlicher Antikörper.

Gentechnisch hergestellte Antikörper gelten als aussichtsreiche Mittel gegen eine Vielzahl schwerer Krankheiten. Ein wichtiges Kriterium bei der Konstruktion geeigneter Antikörperfragmente ist ihre Stabilität. Antikörper von Haifischen zeichnen sich durch eine besondere Widerstandsfähigkeit aus. Ein Forscherteam aus Deutschland und den USA hat nun herausgefunden, welcher Mechanismus dahinter steckt.

Maßgeschneiderte Antikörper können präzise bestimmte Strukturen auf der Oberfläche von Viren, Bakterien oder Krebszellen erkennen, sodass sie bereits erfolgreich u. a. in Krebsdiagnostik und -therapie eingesetzt werden. Von der Produktion über die Lagerung bis hin zum therapeutischen Einsatz ist die Stabilität der empfindlichen Antikörper ein entscheidender Faktor.

Neue Ansätze zur Stabilisierung von Antikörpern erhoffte sich ein Team um Dr. Matthias J. Feige, Technische Universität München (TUM), sowie Kollegen vom St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, Tennessee, USA, vom Vergleich von Säugetier-Antikörpern mit denen von Haifischen. Haifische gehören entwicklungsbiologisch zu den ältesten Tieren, die über ein „modernes“ Immunsystem ähnlich dem des Menschen verfügen. Damit der Hai im Salzwasser überleben kann, enthält sein Blut große Mengen an Harnstoff. Dieser schützt den Hai zwar vor Wasserverlust, kann aber gleichzeitig auch empfindliche Proteinmoleküle wie die Antikörper destabilisieren. „Menschliche Antikörper würden unter diesen Bedingungen zusammenbrechen. Hai-Antikörper müssen also strukturelle Eigenschaften besitzen, die sie besonders widerstandsfähig machen“, erklärt Feige.

Ig-Faltung und Salzbrücke

Für ihre Untersuchungen wählten sie den Haifisch-Antikörper IgNAR (Immunoglobulin New Antigen Receptor). Zuerst musste allerdings ein Modell des Antikörpers entwickelt werden. Dabei zeigte sich, dass sich die für Antikörper typische Ig-Faltung offenbar schon vor mehr als 500 Millionen Jahren entwickelt hat, da sie auch beim Haifisch schon zu finden ist. Der Grund für die hohe Stabilität der Haifisch-Antikörper resultiert aus einer zusätzlichen Salzbrücke zwischen strukturell wichtigen Aminosäureketten sowie einem besonders großen unpolaren Kern der Ig-Faltung im Hai-Antikörper.

Den Forschern gelang es, beide Stabilisierungsprinzipien in menschliche Antikörper einzubauen, dass infolge zu deutlich stabileren Antikörperfragmenten führte. Auch in Säugetierzellen, in denen therapeutische Antikörper normalerweise produziert werden, zeigte die höhere Stabilität positive Effekte: Die veränderten Antikörper wurden in deutlich größerer Menge produziert. In naher Zukunft, so hoffen die Forscher, sollten sich Antikörper einfacher herstellen und besser lagern lassen sowie im menschlichen Organismus länger aktiv bleiben.

Originalpublikation: Matthias J. Feige et al. PNAS, Early Edition,

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