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Immunologie 27. Dezember 2012

Zellverkapselung

Inselzellen vor dem Immunangriff schützen.

Über 18 Millionen Menschen leiden weltweit an Typ-1-Diabetes und sind auf regelmäßige Insulininjektionen angewiesen. SelTrotz genauer Befolgung aller Dosierungsrichtlinien sind diese Patienten ständig in Gefahr, lebensbedrohliche Attacken von Unterzucker zu erleiden und langfristig Organschäden zu entwickeln.

Das T1D zugrundeliegende Absterben der Betazellen ist irreversibel. Die derzeit einzige Chance für T1D Patienten, zu einem beschwerdefreien und unbeschwerten Lebensalltag zurückzukehren, ist eine Pankreas- oder Betazelltransplantation. Aber wie mit allen Organtransplantationen erfordert auch eine Pankreas- oder Betazelltransplantation die Anwendung von Immunsuppressiva, die aufgrund ihrer schwerwiegenden Nebenwirkungen den Preis für ein solches Transplantat sehr hoch erscheinen lassen.

Deshalb gibt es intensive Bestrebungen, die transplantierten Betazellen auf mechanischem Wege vor einem Immunangriff zu schützen und so die Risiko/Nutzen Rechnung zugunsten der Betazelltransplantation zu beeinflussen. Dies kann durch eine Verkapselung von Betazellen mit semipermeablen Membranen erzielt werden. Deren Poren sind zwar groß genug, um Nährstoffe, Sauerstoff und Glukose zu den Zellen vordringen zu lassen und Insulin sowie Stoffwechselprodukte auszuschleusen, aber doch klein genug, um den Zellen des Immunsystems den Zugang zu verwehren).Es gibt verschiedene Konzepte von sogenannten bioartifiziellen Pankreaten. Je nach Form und Größe unterscheidet man intra- und extravaskuläre Systeme, und Letztere unterteilen sich in Mikro- und Makrokapseln. Nach ursprünglichen Erfolgen im Tiermodell stellte sich heraus, dass intravaskuläre Systeme gravierende Sicherheitsmängel aufweisen, die sie für den klinischen Gebrauch ungeeignet machen.

Extravaskuläre Makrokapseln gibt es als röhrenförmige und flache Diffusionskammern, die den Vorteil haben, dass sie leicht wiederauffindbar sind. Röhrenförmige Diffusionskammern zeichnen sich durch gute Biokompatibilität und Langlebigkeit der Transplantate aus. Allerdings sind sie fragil und benötigen große Mengen von Beta- bzw. Inselzellen. Flache Diffusionskammern sind stabiler, rufen aber starke Fremdkörperreaktionen hervor, die ein Absterben des Transplantates zur Folge haben. Eine Technologie namens TheraCyteTM zeigte vielversprechende Ergebnisse in Tierstudien, wird sich aber in klinischen Versuchen erst beweisen müssen.

Die meist beforschte und wohl vielversprechendste Strategie zur Immunprotektion von Betazelltransplantaten sind Mikrokapseln (Abb. 1B, C). Die Gründe dafür liegen unter anderem in ihrer mechanischen Stabilität, ihrem vorteilhaften Verhältnis von Oberfläche zu Masse, der relativ unkomplizierten Herstellung und in der Tatsache, dass sie ohne großen operativen Eingriff in den Körper implantiert werden können.

Erste Schlagzeilen 1994

Mikroverkapselte Inselzellen haben 1994 erstmals Schlagzeilen gemacht, als der erste T1D Patient für 9 Monate nach der Transplantation Insulin unabhängig blieb. Dieser Patient hatte zuvor eine Spenderniere erhalten und war deshalb unter Immunsuppression.

18 Jahre und zahlreiche klinische Studien später gibt es bis heute keine Berichte von Langzeit-Insulinabhängigkeit in nicht-immunsupprimierten Patienten. Klinische Studien von verschiedenen Forschungsgruppen führten zu ähnlichen Ergebnissen: In den ersten Tagen nach Transplantation von Alginat-verkapselten Inselzellen konnte C-Peptid nachgewiesen werden, aber die Verbesserung des Patientenzustandes war bescheiden, und die Insulintherapie musste fortgesetzt werden. Die Tatsache, dass derselbe Ansatz, der bei immunsupprimierten Patienten so ausgezeichnet funktioniert hatte, in immunkompetenten Patienten versagte, war ein erster Hinweis, dass die Alginat-verkapselten Inselzellen eine Immunreaktion hervorrufen.

Alginatverkapselte Inselzellen

Trotzdem wurde und wird auch heute noch für die überwiegende Zahl von Studien Alginat als Material für Betazellverkapselung benutzt, weil es gut etabliert, leicht zugänglich und nicht als solches durch ein weitreichendes Patent geschützt ist. Die mangelnde Biokompatibilität von Alginat führt zu heftigen Fremdkörperreaktionen und Überwachsen der Kapseln mit Bindegewebe (pericapsular fibrotic overgrowth). Diese Bindegewebsablagerungen sind arm an Blutgefäßen und führen zu einem Absterben der verkapselten Zellen. Trotz vieler Bemühungen, die Zusammensetzung und Reinheit von Alginat und dadurch seine Biokompatibilität zu verbessern, bleibt das Problem bis heute bestehen.

Klinische Studien mit Alginat-verkapselten porcinen Inselzellen zeigten, dass zwar eine Reduktion der Insulindosis sowie eine Verringerung der Häufigkeit von Unterzucker-Attacken erreicht werden konnte, nicht aber die Möglichkeit, auf Insulininjektionen gänzlich zu verzichten.

Die Anzeichen häufen sich, dass das Feld zu voreilig war, sich auf Alginat als Verkapselungsmaterial festzulegen. Eine interessante Alternative stellt die Verwendung von Zellulosesulfat für die Verkapselung von Betazellen dar. Zellulosesulfat wurde als Material zur Zellverkapselung bereits in klinischen Studien an Krebspatienten erprobt und hat neben hervorragenden Therapieerfolgen auch ausgezeichnete Biokompatibilität und Unbedenklichkeit bewiesen. Weiters wurde gezeigt, dass die GLP-Produktion von in Zellulosesulfat verkapselten Zellen durchführbar ist und dass die so verkapselten Zellen im gefrorenen Zustand gelagert und transportiert werden können, was für die Entwicklung eines klinischen Produktes einen wesentlichen Vorteil gegenüber Alginat darstellt.

In Kombination mit einem geeigneten Typ von Insulin produzierenden Zellen stellt die Zellulosesulfat-Verkapselung eine vielversprechende Strategie dar, um das bioartifizielle Pankreas einen wesentlichen Schritt näher zur lang erwarteten klinischen Anwendung zu bringen.

Dr. Eva Maria Brandtner ist am Vorarlberg Institute for Vascular Investigation and Treatment (VIVIT), Akademisches Lehrkrankenhaus Feldkirch, tätig.

Der Originalartikel ist im skriptum 11/2012 © Springer Verlag erschienen.

E. M. Brandtner, Ärzte Woche 50/52/2012

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