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Hepatologie 12. Juni 2012

Große Diversität des Hepatitis C-Virus

Auswirkung von Genotypen und Biocharakteristik auf Therapie

Erkenntnisse zur Pathobiologie des Hepatitis C Virus haben in jüngerer Zeit zu einer besseren Vorhersagbarkeit der Wirksamkeit von Therapieansätzen geführt. Es zeigt sich, dass die hohe Diversität und eine Anhäufung von Nukleotidsubstitutionen im Virus zu einer Unterteilung in Quasispezies, Subtypen und charakteristische Genotypen geführt haben, wobei bestimmte Genotypen und charakteristische biologische Eigenschaften eine hohe Korrelation zeigen.

Das Hepatitis C Virus ist ein umhülltes RNA-Virus, das ein einzelsträngiges RNA-Molekül mit positiver Polarität mit etwa 9.600 Nukleotiden enthält. Es ist die aktive Ursache der akuten und chronischen Hepatitis, sowie der Leberzirrhose und des Lerberzellkarzinoms beim Menschen. Das Genom des Hepatitis C-Virus enkodiert ein einziges großes Polyprotein von etwa 3.000 Aminosäuren und enthält sowohl sehr starre als auch hoch variable Regionen. Die DDBJ/EMBL/GenBank Datenbank enthält derzeit mehr als 200 vollständige HCV Genom Sequenzen, wobei der Genotyp 7a der derzeit aktuellste beschriebene ist. Auf der Grundlage dieser Informationen sind Rückschlüsse auf die Charakteristik der jeweiligen Genotypen möglich, berichten Chayama und Hayes. Bis zum Jahr 1997 als Mihm et al. einen Zusammenhang zwischen der hepatischen Steatose und dem HCV Genotyp 3 identifizierten, wurden keine offenkundigen Unterschiede zwischen den Pathobiologien von HCV-Genotypen beschrieben. Die Identifikation eines Zusammenhangs zwischen unterschiedlichen Stufen der hepatischen Fettleber bei Patienten, die mit dem Genotyp 3 infiziert waren, und genetischen Einzelnukleotidpolymorphismen der Betroffenen legte nahe, dass ein kleiner Unterschied in der genetischen Disposition des Betroffenen bei gleichem Pathogen zu einem unterschiedlichen Resultat führen könnte.

Die wichtigste klinische Eigenschaft des HCV Genotyps ist die unterschiedliche Ansprechen auf die Interferon (INF)-Therapie bei unterschiedlichen Genotypen. Der HCV-Genotyp, Virustiter und der Grad der Leberfibrose wurden als signifikante Vorhersagefaktoren für die Wirksamkeit einer IFN-Monotherapie identifiziert. So ist Genotyp 1b resistenter gegenüber IFN als Genotyp 2 und 3, weshalb bei Genotyp 1b eine Kombinationstherapie mit Ribavirin empfohlen wird. „Mit der Verfügbarkeit der peg-IFN plus Ribavirin Kombinationstherapie konnte die Eradikationsrate des Virus verbessert werden. Die Ansprechrate auf die Kombinationstherapie ist ebenso abhängig vom HCV-Genotyp“, stellen Chayama und Hayes fest. Auch für spezielle Nukleotid- und Aminosäuresubstitutionen wurde ein Zusammenhang mit der Wirksamkeit der IFN- als auch der peg-IFN plus Ribavirin-Kombinationstherapie berichtet. Als besonders interessant erachten die Autoren die Substitution des Kernproteins 70 und zwar nicht nur als Vorhersageparameter für die Wirksamkeit der peg-IFN plus Ribavirin-Kombinationstherapie, sondern auch durch bemerkenswerte Interaktionen zwischen viralen und Ursprungsproteinen. So wurde kürzlich ein Zusammenhang zwischen verbreiteten Genvariationen am menschlichen IL28B-Genort und der Wirksamkeit einer peg-IFN plus Ribavirin-Therapie gefunden. Die Single Nukelotid-Polymorphismen (SNPs) am IL28B-Genort, die mit einem SVR (sustained viral response) nach Kombinationstherapie assoziiert sind, haben höhere Allele-Häufigkeiten bei Asiatischen und Kaukasischen Bevölkerungsgruppen als bei afrikanischen Bevölkerungsgruppen. Auch fanden die Autoren, dass Aminosäuresubstitutionen in der Kernregion von HCV eine starke Assoziation mit dem IL28B SNP-Genotyp aufweisen. Eine bestimmte Ausprägung dieser SNP am IL28B Genplatz ist mit der Kernaminosäure 70 Arginin assoziiert, die wiederum mit einem vorteilhaften Ansprechen auf peg-INF plus Ribavirin-Kombinationstherapie korreliert.

Die Autoren betrachten diesen Zusammenhang zwischen Humangenetischer Variation und viralen Aminosäure-Substitutionen als besonders interessant. Jener Virusstamm, der empfindlicher auf die Kombinationstherapie reagiert, tritt häufiger bei Patienten auf, die jenen SNP-Genotyp aufweisen, der mit einer höheren Eradikationsrate des Virus durch die Kombinationstherapie oder spontane Elimination assoziiert ist. Jene menschlichen Gene und Proteine, die in dieses unterschiedliche Überleben vonInterferonempfindlichen Stämmen involviert sind, wurden bisher noch nicht identifiziert.

Die Klassifikation von HCV-Genotypen sei etabliert, stellen die Autoren fest, und die Bestimmung des Genotyps wurde mit neuern Verbesserungen der Technologie zur Nukleotidsequenzierung bedeutend vereinfacht. Die genetische Variabilität des Virus wirkt sich auf den Zellstoffwechsel der Leber aus und beeinflusst damit das Ergebnis der IFN-Therapie.

Quelle: Kazuaki Chayama und C Nelson Hayes: Hepatitis C virus: How genetic variability affects pathobiology of disease, Journal of Gastroenterology and Hepatology 26 (2011) Suppl. 1; 83–95

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