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Abb. 1: Verlauf der Viruskinetik in Patienten mit akuter Hepatitis C mit spontaner Virusklärung (A) und ohne spontane Viruseradikation (B). Eine Unterscheidung zwischen spontaner Virusklärung und Viruspersistenz lässt sich bereits nach 4-8 Wochen erkennen

Abb. 2: Laborbestimmungen und Therapiebeginn bei Patienten mit akuter Hepatitis C. Generell erscheint der Therapiebeginn nach einer Observationsperiode von 3 Monaten bei Patienten ohne spontane Ausheilung ausreichend.

Abb. 3: Einfluss von IL28B Polymorphismus auf SVR Raten aufgeschlüsselt nach HCV-Genotyp.

Abb. 4: Faktoren, die den Therpieerfolg einer antiviralen Therapie beeinflussen.

Abb. 5: Möglicher Nutzen einer „Lead in“ Phase mit Peginterferon/Ribavirin.

 
Hepatologie 20. Oktober 2011

Hepatitis C: Personalisierte Therapie

Optimale Dauer und Dosierung mit maximalen Ansprechraten bei limitierter Toxizität

Die Fortschritte in der Therapie der Hepatitis C in den vergangenen beiden Dekaden sind bemerkenswert. Seit Beginn der antiviralen Therapie der chronischen Hepatitis C mit Standardinterferon-alpha konnte durch Kombination mit Ribavirin und Einführung des pegylierten Interferons eine kontinuierliche Verbesserung der Ausheilungsraten erreicht werden.

Parallel zu Verbesserung der Heilungsraten wurden Faktoren, die Einfluss auf den Therapieerfolg haben, identifiziert und dies ermöglicht eine zunehmende Individualisierung der antiviralen Therapie. Sie erlauben, die optimale Dauer und Dosierung der Therapie mit maximalen Ansprech- und Heilungsraten bei gleichzeitig limitierter Exposition und Toxizität zu erreichen.

Derzeit erleben wir den Übergang der Therapie mit der Kombination von Peginterferon und Ribavirin („Standardtherapie“) zur Tripletherapie mit Hemmern der Virusreplikation (direct acting antiviral agents – DAA).

Derzeitige Standardtherapie der Hepatitis C

Grundlage dafür bildet der EASL Konsensus 2011 bzw. Konsensus der österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie 2010.

Akute Hepatitis C

Die Mehrheit der Infektionen mit dem Hepatitis C Virus verlaufen asymptomatisch. Die akute symptomatische Hepatitis C stellt daher ein seltenes Krankheitsbild dar und ist in erster Linie bei Patienten mit intravenösem Drogenabusus und nach nosokomialen Infektionen (Nadelstichverletzungen) anzutreffen. Ziel der Therapie der akuten Hepatitis C ist, die Chronifizierung zu vermeiden und damit das potentielle Risiko der Entwicklung einer Leberzirrhose mit seinen Folgen zu verhindern. Darüber hinaus kann die chronische Hepatitis C mit extrahepatischen Manifestationen assoziiert sein und besitzt insbesondere für medizinisches Personal hohe sozioökonomische Bedeutung. Wie bei jeder Therapieentscheidung ist auch bei der Behandlung der akuten Hepatitis C eine gewissenhafte Nutzen-Risiko Abwägung erforderlich. Der Möglichkeit einer spontanen Ausheilung der Erkrankung steht die ausgezeichnete Ansprechrate der antiviralen Therapie in der Phase der akuten Infektion gegenüber, welche jener im chronischen Stadium überlegen ist (vor allem bei HCV Genotyp 1). Patienten ohne Chance auf eine Spontanheilung sollten daher sobald wie möglich behandelt werden.

Eine undifferenzierte sofortige Therapieeinleitung bedeutet jedoch, die Patienten möglicherweise unnötig der Interferontherapie-assoziierten Morbidität auszusetzen und – in Zeiten zunehmend limitierter Ressourcen – unnötige, nicht unerhebliche mit der Therapie verbundene Kosten zu verursachen. Die zentralen Fragen in der Therapie der akuten Hepatitis sind daher:

  • Welche Patienten müssen behandelt werden?
  • Wann ist der ideale Zeitpunkt die Behandlung zu beginnen?
  • Welche Therapie kommt wielange zur Anwendung?

Welche Patienten müssen behandelt werden?

Idealerweise sollten nur Patienten ohne spontane Ausheilung der akuten Hepatitis C Virusinfektion behandelt werden. Je nach untersuchtem Kollektiv gehen etwa 40 bis 85 Prozent der akuten Infektionen in ein chronisches Stadium über. Patienten mit akuter, ikterischer Hepatitis haben eine höhere spontane Heilungsrate als asymptomatische. Die Spontanheilung geschieht typischerweise innerhalb eines Zeitraumes von acht bis zwölf Wochen nach Symptombeginn. Anekdotische Berichte einer späteren Virusklärung existieren, sollten jedoch nicht als Basis einer Therapieentscheidung dienen. Nützlich zur Identifikation von Patienten mit spontaner Resolution ist die repetitive Quantifizierung der HCV-RNA in der frühen Phase der Infektion. Die Viruskinetik erlaubt eine gute Diskriminierung innerhalb von vier bis acht Wochen nach Symptombeginn und ist daher eine wertvolle Hilfe in der Therapieentscheidung (Abb. 1).

Zusätzlich von Bedeutung für die spontane Klärung der HCV-Infektion ist ein Polymorphismus im Bereich des IL-28B Gens (rs12979860). Patienten mit C/C Genotyp haben eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit das Virus zu klären, als Patienten mit C/T oder T/T. Die Kombination von IL-28B Polymorphismus mit IP-10 (Interferon-gamma inducible Protein 10) steigert die Vorhersagbarkeit der spontanen Viruselimination weiter.

Optimaler Zeitpunkt der Initiation einer antiviralen Therapie

Die Interpretation der vorhandenen Studien bezüglich des optimalen Therapiebeginnes ist aufgrund der heterogenen Strategien sowie eines generellen Selektionbias hin zu symptomatischen Patienten schwierig. Ein früher Therapiebeginn führte zu einer 98 prozentigen Eradikationsrate mit ausgezeichneten Langzeitergebnissen. Ein etwas differenzierterer Ansatz einer selektiven Therapie von Patienten ohne Virusklärung zwölf Wochen nach Symptombeginn zeigte ebenfalls sehr gute Ansprechraten über 90 Prozent. Eine Metaanalyse von Studien zur Therapie der akuten Hepatitis C ergab keinen negativen Einfluss auf die Eradikationsraten wenn die Therapie acht bis zwölf Wochen nach Beginn der Symptome gestartet wurde. Im Gegensatz dazu führte eine Verzögerung der Therapie auf bis zu zwölf Monate zu geringeren Ansprechraten. Nach derzeitiger Datenlage sollte die Therapie beginnend nach einer Observationsperiode von drei Monaten bei Patienten ohne spontane Ausheilung ausreichend sein (Abb. 2).

Art und Dauer der antiviralen Therapie der akuten Hepatitis C.

Interferon ist auch bei Patienten mit akuter ikterischer Hepatitis C sicher und hat die gleichen typischen Nebenwirkungen wie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C. Eine Kombination mit Ribavirin ist für die Therapie der akuten Hepatitis C aufgrund der ausgezeichneten Effektivität der Interferon Monotherapie nicht indiziert. Die Nachhaltigkeit der Viruseradikation mittels Interferontherapie im Setting der akuten Infektion konnte ebenfalls bestätigt werden. Bezüglich der optimalen Dauer der Therapie wird gegenwärtig eine sechsmonatige Behandlung mit pegyliertem Interferon-alpha (180µg/Woche Pegasys®, Roche oder 1,5 µg/kg/Woche PegIntron®, MSD) unabhängig vom HCV Genotyp empfohlen.

Chronische Hepatitis C „Standardtherapie 2011“ mit PEG-IFN/RBV

Die derzeitige Standardtherapie ist die Kombination eines pegylierten Interferons (180 µg/Woche Pegasys®, Roche oder 1,5 µg/kg/Woche PegIntron®, MSD) mit Ribavirin (Copegus®, Roche; Rebetol® MSD). Ziel der Therapie ist ein Sustained Virological Response (= HCV RNA 24 Wochen nach Therapieende nicht nachweisbar) (Tab. 1). Die Dosierung und Therapiedauer hängt vom Virusgenotyp (1–6) und von der Geschwindigkeit der Viruselimination ab („Response guided therapy“). HCV-Genotyp 1 und 4 sind schwieriger zu behandeln als HCV Genotyp 2 und 3. Patienten mit HCV-Genotyp 1 und 4 werden mit pegyliertem Interferon + Ribavirin (ca. 13 mg/kg/d), Patienten mit HCV Genotyp 2 und 3 mit pegyliertem Interferon + 800 mg Ribavirin/d behandelt. Für die HCV Genotypen 5 und 6 gibt es keine Empfehlungen hinsichtlich Dauer und Dosierung

Individualisierung der antiviralen Kombinationstherapie:

  1. Prädiktive Faktoren vor Therapiebeginn: Mit Hilfe einer Genom-weiten Assoziationsstudie (GWAS) wurde ein Single Nucleotide Polymorphismus (SNP) im IL28B Gen (rs12979860) identifiziert, der einen hochsignifikanten Einfluss auf Ausheilungsraten der antiviralen Therapie bei Patienten mit HCV Genotyp-1 und 4 (Abb. 3) hat. Patienten mit CC Genotyp hatten ungefähr zweifach (95 %CI: 1.8–2.3) höhere Ausheilungsraten als Patienten mit T/T oder T/C Genotyp. Zusätzlich wurden durch den Polymorphismus die gut dokumentierten Unterschiede in den Ausheilungsraten zwischen ethnischen Gruppen zum Teil erklärt. Bei HCV Genotyp 2/3 Patienten spielt der Polymorphismus für den sustained virological response (SVR) bei 24 Wochen Therapie eine untergeordnete Rolle. Bei HCV Genotyp 4 Patienten ist ein signifikanter Zusammenhang von CC mit SVR vorhanden (Abb. 3).

In einer Multivarianzanalyse von Baselinefaktoren waren unabhängig vom IL28B Genotyp noch die Ausgangsviruslast (< 800.000 IU/ml) und das Alter des Patienten unabhängige Prädiktoren für SVR. Weiters beeinflussen der Fibrosegrad (bzw. Vorhandensein einer Zirrhose), Vorhandensein einer Insulinresistenz bzw. Steatose, ein Vitamin D Mangel, das Geschlecht, die Ethnizität und eine Koinfektion (HIV) den Therapieerfolg (Abb. 4).

  1. Prädiktive Faktoren während der Therapie: Die Therapiedauer hängt von der Geschwindigkeit der Viruselimination ab („response guided therapy“). Wenn bereits nach vier Wochen bei dem Patienten mit HCV Genotyp 1 oder 4 das Virus nicht mehr nachweisbar ist („Rapid virological response“, RVR, Tab. 1), kann die Therapiedauer auf 24 Wochen mit einer SVR Rate von mehr als 80 Prozent reduziert werden. Patienten, die erst nach zwölf Wochen negativ werden (cEVR: complete early virological response), werden 48 Wochen behandelt, Patienten die nach zwölf Wochen noch HCV-RNA positiv sind (aber einen Abfall des Virustiter um mindestens 2 log10-Stufen haben und zur Woche 24 HCV RNA negativ sind, „slow responder“) 72 Wochen lang. Bei Patienten, die nach zwölf Wochen Therapie weniger als 2 log10-Stufen Abfall der Ausgangsviruslast zeigen bzw. nach 24 Wochen Therapie noch HCV RNA nachweisbar ist (Nonresponder), wird die Therapie beendet (Tab. 1).

Therapie mit DAA (direct acting antivirals)

Die Einführung der direkt antiviral wirksamen Substanzen (DAA) hat die Therapie der chronischen Hepatitis C weiter verbessert. DAA blockieren an verschiedenen Stellen die Virusreplikation des Hepatitis C Virus. Für die Therapie wurden bisher vorwiegend Hemmer der HCV Protease (NS3 Region des Virus) und der RNA abhängigen RNA Polymerase erforscht. Die beiden linearen Proteaseinhibitoren Boceprevir (BOC; Victrelis®, MSD) und Telaprevir (TPV; Incivo®, Janssen) sind die ersten zugelassenen Vertreter dieser Substanzklassen. Beide Medikamente sind in der Kombination mit pegyliertem Interferon-alpha und Ribavirin in den meisten HCV Genotyp-1 Patientengruppen der gegenwärtigen Standardtherapie hinsichtlich der Heilungsraten überlegen, sowohl bei de novo, als auch bei vorbehandelten Patienten. Der Erfolg der Triple-Therapie ist von einer Effektivität der PEG-Interferon/Ribavirin Therapie ganz wesentlich abhängig. Die überwiegende Zahl der Patienten (ca. 80 %) profitiert von der zusätzlichen Gabe des Protease-Inhibitors mit einer Steigerung der SVR Rate und/oder einer Verkürzung der Therapiedauer. Für die beiden Extreme, sehr gute PEG-Interferon/Ribavirin Effektivität (RVR während des „lead-in“) und sehr schlechte PEG-Interferon/Ribavirin Effektivität (< 1 log10-Stufe Abfall während des „lead-in“) bedarf es weiterer Studien zur Klärung der Indikation für DAA. Die nachfolgend besprochenen Studienergebnisse beziehen sich ausschließlich auf HCV Genotyp-1 Patienten.

Tripletherapie bei nicht vorbehandelten Patienten

In der Phase III Studie zu Telaprevir (ADVANCE) bei de novo HCV-1 Patienten wurde Telaprevir in Kombination mit Peginterferon/Ribavirin (PEG/RBV) acht oder zwölf Wochen lang gegeben, gefolgt von weiteren zwölf bis 16 Wochen PEG/RBV. Die Gesamttherapiedauer betrug somit 24 Wochen. Bei Patienten mit extended rapid virological response (eRVR, HCV RNA zu Woche 4 und Woche 12 nicht nachweisbar, Tab. 1) wurde die Therapie nach 24 Wochen beendet (Response guided therapy). Bei Patienten ohne eRVR wurde PEG/RBV weitere 24 Wochen verabreicht (entsprechend einer Gesamtdauer von 48 Wochen). Die Sustained Virological Response Raten waren in den Patientengruppen mit Tripletherapie der Standard Kombinationstherapie überlegen (72–75 % vs. 44 %). Eine Verkürzung der Therapie bei gutem Ansprechen (eRVR) ergab keinen Effektivitätsverlust. In der zweiten Phase 3 Studie (ILLUMINATE) wurden bei Patienten mit eRVR nach zwölfwöchiger Tripletherapie entweder zwölf oder 36 Wochen mit PEG/RBV weiterbehandelt. Die Therapieverlängerung steigerte den Therapieerfolg nicht (SVR 24 Wochen: 92 %, 48 Wochen: 88 %).

In der Phase III Studie für Boceprevir (SPRINT-2) bei de novo Patienten wurde ein anderes Design gewählt. Alle Patienten erhielten zunächst PEG/RBV für vier Wochen („Lead in“), danach wurden die Patienten in drei Gruppen randomisiert:

  • Eine Gruppe erhielt BOC/PEG/RBV Tripletherapie für 44 Wochen (Gesamttherapiedauer: 48 Wochen).
  • Bei der zweiten Gruppe konnte bei Patienten mit eRVR (HCV RNA von Woche 8 bis 24 Wochen nicht nachweisbar) die Therapie nach 28 Wochen beendet werden. Bei Nichterreichen eines eRVR wurde mit PEG/RBV bis zur Woche 48 weiterbehandelt.
  • Die dritte Gruppe bestand aus der Kontrolle mit insgesamt 48 Wochen PEG/RBV Therapie.

Auch für die Tripletherapie mit Boceprevir konnten deutlich bessere Ausheilungsraten im Vergleich zur Standardkombinationstherapie gefunden werden (66 % vs. 38 %) und kein Effektivitätsverlust bei Verkürzung der Therapie bei Patienten mit eRVR. D.h. das Konzept der Response guided therapy mit Individualisierung der Therapie nach Ansprechen wird auch in der Ära der DAA weiterhin Akzeptanz und Gültigkeit haben. Unterschiede in der Therapie von Boceprevir und Telaprevir sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.

Tripletherapie bei Therapieversager auf Vortherapie mit PEG/RBV

In der Nonresponderstudie mit Telaprevir (REALIZE) erhielten alle Patienten Telaprevir für zwölf Wochen (mit oder ohne „lead in“) und wurden insgesamt 48 Wochen lang behandelt. Die SVR Raten in der Tripletherapie vs. Standardkombination waren: 83 vs. 44 Prozent für die Relapser (Patient ist zu Therapieende HCV-RNA negativ, wird danach wieder positiv), 59 vs. 15 Prozent für die partiellen Nonresponder (Patient hat zu Woche 12 einen Abfall der HCV-RNA > 2 log, wird aber nie HCV-RNA negativ) und 29 vs. fünf Prozent für die Nullresponder (Abfall der HCV-RNA zu Woche 12 < 2 log). Bei Patienten mit Zirrhose und Nullresponse war keine signifikante Besserung mit TPV zu erzielen.

In der Nonresponderstudie mit Boceprevir (RESPOND 2) wurden die Patienten gemäß dem Ansprechen auf die „lead in“ Periode (< oder > 1 log10 Abfall der HCV RNA) klassifiziert. Die Therapiedauer betrug 36 (Patienten mit eRVR) oder 48 Wochen. Die SVR Raten für BOC/PEGIFN/RBV vs. PEG/RBV waren: 75 vs. 29 Prozent und 52 vs. 5 Prozent. Somit konnte auch für Boceprevir ein Vorteil in den HCV Eradikationsraten bei vorbehandelten Patienten gezeigt werden. Hervorzuheben ist, dass in RESPOND 2 keine Differenzierung zwischen Nullresponder und partiellen Nonrespondern auf die Vortherapie möglich war. Andererseits ist ein Abfall der Viruskonzentration um < 1 log nach der vierwöchigen „lead-in“ Phase mit der Standardkombinationstherapie ein starker negativer Prädiktor für das Erreichen eines SVR und mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für einen viralen Durchbruch mit Resistenzentwicklung assoziiert.

Mit abnehmender antiviraler Aktivität von PEG-Interferon/Ribavirin wird die Triple-Therapie zunehmend zu einer funktionellen Monotherapie mit dem Protease-Inhibitor, wodurch wiederum die Wahrscheinlichkeit für eine Resistenzentwicklung steigt. Bei Null-Response auf vorangegangene Therapie und Zirrhose überwiegt das Risiko der Resistenzentwicklung die bescheidene Ansprechrate von maximal 14 Prozent.

Ist ein generalisierter Einsatz von Proteaseinhibitoren sinnvoll (neuer Threapiestandard)?

Generell erhöhen DAA die Heilungsaussichten bei allen untersuchten Patientenkollektiven mit chronischer Hepatitis C, wobei der größte Benefit bei Patienten mit Relapse auf eine Vortherapie zu erwarten ist. Ob die Zugabe eines DAA’s bei therapie-naiven Patienten mit RVR unter Standardkombinationstherapie (HCV RNA nach 4 Wochen Therapie mit PEG/RBV nicht nachweisbar) sinnvoll ist, ist unklar. So war in der Sprint-2 Studie kein Unterschied in den (ausgezeichneten) SVR Raten zwischen Kontrollarm und Tripletherapie bei Patienten zu beobachten, die zu Woche 4 HCV RNA negativ sind (27/28 (96 %) vs. 16/18 (89 %), p = 0.55 bzw. 18/20 (90 %), p = 0.56). Die „lead-in“ Phase erlaubt somit die Identifikation von Patienten, die möglicherweise DAA nicht benötigen (Abb. 5). Ob sie von einer Tripeltherapie zusätzlich profitieren, muss untersucht werden (direkter Vergleich der SVR Raten/weitere Therapieverkürzung mit der Triple-Therapie). Bei etwa einem Drittel der Nullresponder auf Standardkombinationstherapie ist eine HCV Eradikation durch eine neuerliche Tripletherapie zu erwarten. Patienten mit Leberzirrhose und Nullresponse auf eine Vortherapie haben theoretisch den größten Benefit, aber das schlechteste Ansprechen in den Studien (für TPV – 14 %, für BOC liegen keine Daten vor). Bei Null-Respondern mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose und zusätzlich einem < 1 log10 Virusabfall in der „lead-in“ Phase der Re-Therapie sind die zu erwartenden SVR Raten somit niedrig. Ob diese Patientengruppe auch durch eine unmittelbare Triple-Therapie und Stoppregel zu Woche 4 (>1000 IU/ml) zuverlässig detektiert werden kann, muss untersucht werden.

Weiters sind die Therapiealgorhytmen sehr komplex und selbst für erfahrene Therapeuten eine Herausforderung. Die größte Problematik von Seiten der Patienten ist die große Zahl der täglich einzunehmenden Tabletten (TPV: 12, BOC: 18; Einnahme alle 8 Stunden; + Begleitmedikation). Ohne gute Compliance ist die Resistenzentwicklung vorprogrammiert. Eine Reduktion der DAA Dosis darf nicht erfolgen.

DAA-Resistenz

Die linearen Proteaseinhibitoren besitzen per se eine niedrige genetische Barriere mit konsekutiv rascher Entwicklung von RAVs (Resistance associated variants). Eine begleitende Peginterferon/Ribavirin Therapie ist unabdingbar. Die Diskussion über die Entstehung und klinische Bedeutung dieser Mutanten ist nicht abgeschlossen. So konnte gezeigt werden, dass Virusmutanten bereits vor der Gabe von DAA nachweisbar sind. Eine verminderte Interferonsensitivität (z. B. IL28B T/T oder < 1 log Abfall der Virämie in der lead in Phase, Nullresponse bei Vortherapie mit IFN/RBV) oder eine unregelmäßige Medikamenteneinnahme begünstigen die Entstehung und Vermehrung solcher Mutanten. Eine verminderte Interferonsensitivität in der lead-in Phase zeigte eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von RAV’s (4 % vs. 52 % bzw. 6 % vs. 40 %). Patienten mit schlechter Ausgangsprognose für ein Ansprechen (hohe Viruslast, IL28B T Allel Träger, Zirrhose, Nullresponder auf Vortherapie) stellen daher derzeit kein ideales Patientengut für die Therapie mit Proteaseinhibitoren dar, insbesondere da in den nächsten Jahren potentere antivirale Substanzen zu erwarten sind.

Patienten mit mangelnder Toleranz der Standardkombinationstherapie haben ebenfalls ein hohes Risiko eine Resistenz gegen den NS3A-Serinproteaseinhibitor zu entwickeln (Abb. 5). RAV’s sind außerdem häufiger bei Patienten mit dem HCV Genotyp 1a als bei 1b. Zu bedenken ist auch die Möglichkeit der Transmission von primär resistenten Varianten im Drogenmilieu. Eine weitere wichtige Frage, die aus den gegenwärtigen Studien nicht beantwortet wird, ist die Frage nach Spätrezidiven aufgrund von RAV’s mit schlechter Replikationsfitness. Diesbezüglich sind Langzeitstudien im Laufen. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass nach einigen Monaten die Virusmutanten verschwinden (bzw. nicht mehr nachweisbar sind). Ob eine Gabe von den derzeit untersuchten DAA der 2. Generation bei Patienten mit RAV möglich sein wird, ist derzeit nicht bekannt. Um das Auftreten von Mutanten frühzeitig zu verhindern, wird die Gabe von DAA frühzeitig beendet, wenn Restviren noch vorhanden sind („futility rule“: TPV Viruslast > 1000 IU/ml nach 4 Wochen, BOC: Viruslast > 100 IU/ml nach 12 Wochen).

Nebenwirkungen

Zusätzlich zu den bekannten Nebenwirkungen der PEGIFN/RBV Therapie besitzen beide Proteaseinhibitoren ein nicht unbeträchtliches Potential an unerwünschten Wirkungen. Bei Telaprevir steht die Hautproblematik im Vordergrund. Bis zu 50 Prozent der Patienten klagen über Juckreiz und Ausschläge. Besonders unangenehm ist der perianale Juckreiz, manchmal assoziiert mit blutigen Durchfällen/rektalen Blutungen. Bei etwa drei Prozent muss die Therapie wegen der Hautproblematik abgebrochen werden. Boceprevir führt bei etwa 40 Prozent der Patienten zu einer therapiebedürftigen (Erythropoetingabe oder Bluttransfusionen) Anämie. Eine weitere unangenehme, aber nicht gefährliche Nebenwirkung ist eine Dysgeusie im Sinne eines metallischen Geschmacks.

Medikamenteninteraktionen

Ein weiterer wichtiger Punkt in der Therapie mit Proteaseinhibitoren sind die zu erwartenden Medikamenteninteraktionen. Sowohl TPV und BOC werden über das Cytochrom P450 (CYP) 3A abgebaut. TPV ist sowohl ein Inhibitor als auch ein Induktor von CYP3A, BOC hemmt CYP3A. Für TPV sind die Medikamenteninteraktionen ausführlich untersucht worden, klinisch am wichtigsten sind Interaktionen mit Benzodiazepinen, Immunsuppressiva (Cyclosporin A, Tacrolimus), anti-HIV Medikamenten (Ritonavir, Efavirenz) und oralen Antikonzeptiva (verminderte Wirkung!). In der klinischen Praxis muss auch auf die jeweilige Drogensubstitutionstherapie Rücksicht genommen werden. Für BOC sind die Untersuchungen im Laufen. (Für detaillierte Informationen siehe: www.hep-druginteractions.org.)

H. Hofer, P. Ferenci1, Wiener Klinisches Magazin 5/2011

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