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Hepatologie 18. Jänner 2011

Prometheus: Vision für die regenerative Medizin

Der genaue Mechanismus der Regeneration der Leber ist nach wie vor nicht geklärt.

Offensichtlich gab es schon im Altertum eine gewisse Vorstellung bezüglich der enormen regenerativen Kapazität der Leber, wie die griechische Sage von Prometheus, dessen Leber immer wieder nachgewachsen ist, nahelegt. Tatsächlich scheint die Leber aufgrund ihrer enormen funktionellen Reserve und regenerativen Kapazität nahezu kein Alter zu haben.

 

Die Funktionen der Leber sind sehr komplex. Außer dem Gehirn ist sie das einzige vitale Organ, das nicht künstlich ersetzt werden kann. Der genaue Mechanismus der Regeneration ist nicht geklärt. Vor etwa zehn Jahren wurde angenommen, dass die Regeneration der Leber durch das Einwandern hämatopoetischer Stammzellen erfolgt (Lagasse E et al. Nature Med 2000; 6: 1229). Aber bereits zwei Jahre später publizierte dieselbe Gruppe aus Stanford, dass eine „Transdifferenzierung“ zirkulierender hämatopoetischer Stammzellen extrem selten ist, falls sie überhaupt stattfindet (Wagers AJ et al. Science 2002; 297: 2256).

Die Leber besteht zu 80 Prozent aus Hepatozyten, deren Erneuerung sehr langsam erfolgt, da sie sich meist in der G0-Phase (Ruhephase) des Zellzyklus befinden. Die Hepatozyten behalten allerdings lebenslang ihr Proliferationspotenzial. Die Lebensdauer eines menschlichen Hepatozyten beträgt 200 bis 300 Tage. Die restlichen 20 Prozent der Leber bestehen aus nicht-parenchymatösen Zellen:

  1. Endothelzellen: bilden Sinusoide.
  2. Kupfferzellen: Makrophagen, die sich in den Sinusoiden aufhalten.
  3. Sternzellen: liegen im Disse’schen Raum (zwischen Sinusoiden und Hepatozyten), bilden extrazelluläre Matrix. Diese Zellen sind wichtig, da sie die dreidimensionale Struktur, die für eine Leberfunktion unbedingt notwendig ist, vorgeben. Bei unregulierter Proliferation entsteht eine Fibrose/Zirrhose.
  4. Ovale Zelle: nicht genau definierte heterogene Gruppe von Zellen im periportalen Feld (möglicherweise unreife Hepatozyten, eine Art hepatischer Stammzellen).

Das Wissen über die Regenerationsmechanismen beruht vor allem auf experimentellen Kleintier-Modellen. Durch eine Leberschädigung werden Kupfferzellen und Sternzellen aktiviert und exprimieren Zytokine und Wachstumsfaktoren. Diese wie auch Hormone aus Schilddrüse, Pankreas, Nebenniere und Duodenum aktivieren die Hepatozyten, um aus der G0-Phase in die G1-Phase und S-Phase (Synthesephase) des Zellzyklus zu wechseln (Taub R. Nat Rev Molecular Cell Biology 2004; 5: 836). Im Rattenmodell dauert es eine Woche, bis nach subtotaler Hepatektomie wieder 100 Prozent des Lebervolumens vorhanden sind. Beim Menschen verläuft der Regenerationsprozess langsamer. Volumetrische Messungen in der Lebendspende-Transplantation zeigten, dass beim Spender, der durchschnittlich 45 Prozent seines Lebervolumens behalten hat, nach einem Monat 70 Prozent und nach sechs Monaten 90 Prozent des ursprünglichen Volumens vorhanden sind (Haga J et al. Liver Transpl 2008; 14: 1718). Beim Empfänger kommt es in den ersten zwei Monaten sogar zu überschießender Regeneration (> 100 % des Standardvolumens) und dann zu einer langsamen Verkleinerung auf 90 Prozent.

Das nahezu fehlende Altern des Organs konnte in der Leichenspende-Transplantation gezeigt werden. Das Transplantat-Überleben von Spendern über 80 Jahre ist exzellent, und im Vergleich mit Spendern unter 40 konnte kein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden (Nardo B et al. Am J Transplant 2004; 4: 1139). Der Mechanismus der Regeneration scheint von der Art der Schädigung abhängig zu sein. Bei einer Resektion bleibt die Struktur der verbleibenden Leber völlig intakt, bei einem Ischämie/Reperfusion-Schaden entstehen Nekrosen, die Struktur bleibt aber weitgehend intakt, und die Regeneration erfolgt ausschließlich durch Zellteilung reifer Hepatozyten. Bei Schädigung durch (Zell-)Gifte hingegen, wenn in den Hepatozyten keine DNA-Synthese erfolgen kann, wandern wahrscheinlich ovale Zellen aus dem periportalen Feld ein und führen zur Regeneration.

Zusammenfassend scheint die Leber nahezu kein Alter zu haben. Der Erhalt und das Wachstum der Leber erfolgt in der Regel durch reife Hepatozyten und nur selten durch fakultative Leber-Stammzellen.

 

Die Autorin ist an der Medizinischen Universität Wien, Universitätsklinik für Chirurgie, Klinische Abteilung für Transplantation, tätig.

Von Prof. Dr. Gabriela A. Berlakovich, Ärzte Woche 3 /2011

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