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Hepatologie 9. Juni 2010

PSC und ähnliche Krankheiten

Diagnose und Management

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch cholestatische Lebererkrankung, charakterisiert durch Inflammation und Firbrose intra- und extrahepatischer Gallenwege, die zur Formation multifokaler Strikturen führt. Die Erkrankung ist wahrscheinlich immun vermittelt und führt bei den meisten Betroffenen zur Zirrhose und ihren Komplikationen. Die Prävalenz der ulzerösen Kolitis bei PSC beträgt etwa 80 %, der Crohn-Kolitis etwa 10 %. Bei PatientInnen mit chronisch entzündlicher Kolitis (IBD) beträgt die Prävalenz der PSC etwa 5 %. Die maligne Verlaufsform ist durch Auftreten eines cholangiozellulären Karzinoms charakterisiert. Die eigenständige Verlaufsform der Small Duct-PSC ist durch typische histologische Veränderungen bei normaler Cholangiographie definiert. Bei PSC-Overlap-Syndromen liegen zusätzlich Befunde einer autoimmunen Hepatitis und/oder autoimmunen Pankreatitis vor. Die sekundär sklerosierende Cholangitis ist Folge definierter, die Gallenwege obstruierender Pathologien, kompliziert durch rezidivierende Infektionen, die zur Destruktion von Gallenwegen und sekundär biliärer Zirrhose führen. Eine eigene Entität mit morphologischer Ähnlichkeit zur PSC stellt die chronische Inflammation der Gallenwege im Rahmen des IgG4-Syndroms dar.

Diagnostik

Die Diagnose der PSC basiert auf dem Nachweis typischer cholangiographischer Veränderungen der Gallenwege (mittels Magnetresonanz- [MRC], endoskopisch retrograder [ERC] oder perkutaner transhepatischer Cholangiographie [PTC], ERC, PTC) mit charakteristischen multifokalen Strikturen und segmentalen Dilatationen nach Ausschluss primärer Ursachen für mechanische Cholestase und Komplikationen. Bei normalem Cholangiogramm, aber typischer Klinik und Histologie liegt eine Small Duct-PSC vor. Vergleichbare morphologische Befunde sind nach

 

  • chirurgischer Verletzung der Gallenwege,
  • Choledocholithiasis,
  • intra-arterieller Chemotherapie,
  • chronischer Pankreatitis,
  • ischämischer Cholangitis,
  • maligner Gallenwegserkrankung,
  • diffuser intrahepatischer Metastasierung,
  • portal hypertensiver Biliopathie,
  • hepatischem inflammatorischem Pseudotumor,
  • IgG4-Cholangitis,
  • Eosinophiler und Mastzell Cholangitis sowie der
  • Histiozytosis X

beschrieben.

Klinik

Die klinische Präsentation reicht vom Zufallsbefund, über rechtzeitige Oberbauchbeschwerden, Juckreiz, Müdigkeit bis zur Zirrhose-Symptomatik. Primärpräsentation mit Cholangitis gilt als ausgesprochen ungewöhnlich. Die komplizierende Kolitis betrifft in der Regel den gesamten Dickdarm. Eine Back-Wash-Ileitis oder normaler Rektumbefund kann in bis zu 50 % der Betroffenen vorliegen. Gelegentlich kann die begleitende Kolitis aber auch klinisch stumm verlaufen. Das Risiko der Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms (vor allem im proximalen Kolon) ist bei gleichzeitig vorliegender PSC 5-fach erhöht. Normale laborchemische Befunde schließen eine PSC nicht aus, wenn auch die alkalische Phosphatase häufig erhöht ist. Die Transaminasen können bis zum 3-Fachen der Norm erhöht sein. Verschiedenste Autoantikörper können positiv vorliegen, spielen aber keine Rolle in der Diagnostik. Eine Cholangiographie, die multifokale, kurze ringförmige Strikturen mit normalen oder leicht dilatierten Segmenten (perlartiges Muster) zeigt, ist Voraussetzung für die Diagnose. Lange konfluierende Stenosen werden auch beobachtet, sind aber immer verdächtig auf cholangiozelluläres Karzinom. Nur bei < 25 % der PatientInnen ist das extrahepatische Gallenwegsystem normal. Ein alleiniger Befall des extrahepatischen Gallenwegsystems soll vorkommen, gilt aber als extrem ungewöhnlich. Ductus cysticus und die Gallenblase können mit betroffen sein. Die ERC ist bei PatienInnen mit PSC mit einer Komplikationsrate von bis zu 10% assoziiert. Die Sensitivität und Spezifität der MRC liegen bei ≥ 80% bzw. ≥ 87%. Dementsprechend gilt sie als bildgebende Methode der Wahl, wenn auch Frühveränderungen unter Umständen nur mit der ERC nachweisbar sein können. Die Abdomensonographie und die Computertomographie sind wenig hilfreich in der Diagnose, verdickte Gallenwege oder verschiedene Gallenblasenpathologien – Steine, Cholezystitis, Tumore – sind aber gelegentlich nachzuweisen. Ihre Bedeutung liegt im Nachweis von Komplikationen. Eine abdominelle Lymphadenopathie ist ein häufiger Befund bei PSC und sollte vorsichtig gedeutet werden.

Histologie

Die diagnostischen histologischen Veränderungen der konzentrischen periduktalen, zwiebelschalenartigen Fibrose können vorliegen, werden aber auch bei der sekundär sklerosierenden Form gefunden. Sehr viel häufiger finden sich unspezifische Gallenwegspathologien. Dementsprechend ist die Leberhistologie nur bei Verdacht auf Small Duct-PSC oder Verdacht auf PSC-autoimmun Overlap-Syndrom zu fordern. Dieses sollte immer bei deutlich, disproportional zur alkalischen Phosphatase erhöhten Transaminasen in Betracht gezogen werden. Bei Vorliegen entsprechender diagnostischer Befunde wird in etwa 5 % der PSC-PatientInnen basierend auf dem Autoimmun Hepatitis Score ein Overlap-Syndrom diagnostiziert. Betroffen sind in erster Linie Kinder und junge Erwachsene.

IgG4-Cholangitis

Eine besondere Entität stellt die IgG4-Cholangitis dar, die mit intra- und extrahepatische Gallenwegsveränderungen wie bei PSC einhergehen kann. Diese Erkrankung kann kombiniert mit autoimmuner Pankreatitis, charakterisiert durch diffuse Organvergrößerung und Pankreasgang-Strikturen, auftreten. Eine Assoziation mit IBD wird nicht beobachtet. Als diagnostisch gilt eine Erhöhung des Serum-IgG4-Spiegels > 140 mg/dL. Die Erkrankung spricht im Gegensatz zur PSC auf Kortikosteroide und Immunosuppression an.

Dominante Strikturen

Dominante Strikturen sind bei der PSC von besonderer Bedeutung, da sich Cholangio-Karzinome (CCC) in dieser Form präsentieren können. CCC entstehen bei etwa 10–15 % der PSC-PatientInnen. Als dominant wird eine Striktur definiert, wenn sie ≤ 1,5 mm im Hepatocholedochus und ≤ 1 mm im Hepatikus misst. Es herrscht generell Konsensus, dass symptomatische PatientInnen (Juckreiz, Ikterus, Cholangitis, Oberbauchschmerzen oder Verschlechterung der Laborchemie) mit (dominanten) Strikturen möglichst rasch interventionell behandelt werden sollen, um Komplikationen, eine Progression oder Dekompensation der Leberfunktion zu verhindern. Retrospektive Studien belegen einen Überlebensvorteil für interventionell behandelte PatientInnen. Eine maligne Entartung sollte mittels Zytologie und Zangenbiopsie histologisch ausgeschlossen werden. Als beste therapeutische Intervention gilt die Papillotomie mit Ballondilatation. Stentimplantationen sollte wegen der höheren Kompli- kationsgefahr refraktären Fällen vorbe- halten bleiben. Nahezu 40 % der PatientInnen mit Strikturen weisen eine bakteriell besiedelte Galle auf. Interventionen an den Gallenwegen verlangen immer antibiotische Abschirmung. Die Komplikationsrate ist nicht zu vernachlässigen, sie beträgt in großen Serien zwischen 7 % und 20 %.

Cholangiokarzinom

Die kumulative Inzidenz für die Entstehung eines Cholangio-Karzinome (CCC) liegt bei 9 % über 10 Jahre. Als Risikofaktoren gelten erhöhtes Bilirubin, Varizenblutung, Proktokolektomie, Colitis ulcerosa mit langer Krankheitsdauer oder maligner Entartung sowie Polymorphismus für NKG2D, ein Protein beteiligt an der NK-Zell-Aktivität. Die Dauer der PSC spielt keine Rolle. Bei etwa 50 % der mit CCC Betroffenen wird das Malignom bei der Erstdiagnose oder innerhalb des ersten Jahres entdeckt. Grundsätzlich gilt, bei Verschlechterung des Krankheitsbildes muss ein CCC ausgeschlossen werden. Der einzige richtungweisende Tumormarker ist das CA 19-9, das allerdings bei bakterieller Cholangitis auch erhöht sein kann. Bei Betroffenen, die negativ für das Lewis-Antigen sind, kommt es zu keiner Erhöhung des CA 19-9. Bei symptomatischen PatientInnen hat ein CA 19-9 über 130 U/mL (normal < 55) ein Sensitivität von 79 % für CCC von und eine Spezifität von 98 %. Keine Bedeutung hat dieser Tumormarker im Screening Asymptomatischer. Das CCC kann sich als dominante Striktur präsentieren, was eine große diagnostische Herausforderung darstellt. Die Präsentation als umschrieben Raumforderung ist ungewöhnlich. Dementsprechend haben die Schnittbildverfahren einen limitierten positiven und negativen Vorhersagewert von etwa 40 %. Ähnlich schlecht liegen die Ergebnisse für cholangiographischen Verfahren mit etwa 23 %. Die Spezifität zytologischer Diagnostik liegt in der Literatur bei fast 100%, die Sensitivität allerdings nur bei 20–40 %. Ungeklärt ist die Rolle von FDG-PET-Verfahren. Die Überlebensraten liegen nach chirurgischer Resektion bei < 20 % nach 3 Jahren. Die besten Therapieerfolge werden mit Lebertransplantation erreicht, solange der Tumor < 3 cm ist und keine intra- oder extrahepatische Ausbreitung erfolgt ist. Hier können 5-Jahresüberlebensraten von > 70 % erwartet werden. Ob aggressivere multimodale therapeutische Ansätze einen Vorteil bringen, lässt sich derzeit noch nicht beantworten.

Langzeitprognose der PSC

Die Langzeitprognose der PSC variiert stark zwischen einzelnen Betroffenen. Basierend auf Populationsstudien wird die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit mit 65 % angegeben. Unter Berücksichtigung von Alter, Serumwerten von Bilirubin, AST und Albumin sowie Varizenblutung hat sich das Mayo-Modell zur Definition der Überlebenswahrscheinlichkeit bisher am längsten bewährt. In einem europäischen Modell zur Definition der Kurzzeitprognose haben sich ebenfalls Alter, Bilirubin und Albumin zum Zeitpunkt der Diagnose als prognostisch relevante Parameter ergeben. Diese Parameter lassen sich durch die Kombination mit cholangiographischen Befunden noch erweitern, wobei das Auftreten einer dominanten Striktur die Lebenserwartung verkürzt. All diese Prognosemodelle sind gut validiert für Patientenkohorten, sind aber beim individuellen Patienten nur von begrenzter Aussagekraft.

Therapeutische Ansätze

Vor dem Hintergrund der ungeklärten Pathogenese der Erkrankung waren die bisherigen medikamentösen, therapeutischen Ansätze lediglich Versuche. Ursodeoxycholsäure (UDCA) wurde mit einer Dosierung von 10–15 mg/kg zunächst in Pilotstudien getestet, bis 1997 eine Plazebo-kontrollierte Studie mit 13–15 mg/kg für 2–5 Jahre eine Besserung der Laborbefunde ohne Einfluss auf den Krankheitsverlauf zeigte. Eine skandinavische UDCA-Studie zeigte mit Dosen von 17–23 mg/kg eine Verbesserung im Überleben, war aber nicht groß genug, um diesen Unterschied statistisch zu beweisen. Eine große amerikanische Studie mit Dosen von 28–30 mg/kg über 5 Jahre musste wegen des höheren Risikos für Nebenwirkungen bis hin zum Tod in der Behandlungsgruppe abgebrochen werden. Auch in dieser Studie hatten sich zumindest die biochemischen Parameter verbessert. Die Rolle von UDCA gilt entsprechend als nicht gesichert, und diese Therapie wird in den 2010 Guide- lines der Amerikanischen Lebergesellschaft nicht empfohlen. Immunosuppressiva, Kortikosteroide, anti-TNF-Substanzen und antifibrotisch wirkende Substanzen sind in zahlreichen kleinen Studien untersucht worden, ohne dass ein Effekt gezeigt werden konnte. Allerdings hat die Therapie mit Kortikosteroiden bei Overlap-Syndromen oder der IgG4-Cholangitis einen klaren therapeutischen Stellenwert. Nach den bisher vorliegenden Informationen sollte bei beiden Erkrankungen eine Induktionstherapie mit Kortikosteroiden in Standarddosierung durchgeführt werden und zur Erhaltung der Remission Immunosuppressiva wie Azathioprin verwendet werden.

Transplantation

Die Lebertransplantation ist hoch effizient in der Therapie bei PatientInnen mit PSC und bietet eine 5-Jahresüberlebensrate von ≥ 80 %. Grundsätzlich gelten die allgemeinen Indikationen bis hin zum hepatozellulären Karzinom, das auch bei PSC mit Zirrhose vorkommt. PSC-spezifische Indikationen sind unbeherrschbarer Juckreiz, rezidivierende Cholangitis und das CCC. Nach 5–10 Jahren wird bei 20– 25 % der PatientInnen eine Wiederauftreten der Erkrankung im Transplantat beobachtet. Die Differentialdiagnose zu andern Formen der Post-Lebertransplantations-Cholangiopathie, die in der Regel früher auftreten, kann unter Umständen schwierig sein. Als Risikofaktoren gelten aktive, steroidabhängige Kolitis, intaktes Kolon, männliches Geschlecht, vorbestandenes CCC und zelluläre Abstoßungsreaktion. Die Auswirkung der Rezidiverkrankung auf die Prognose ist noch nicht gesichert. Aufgrund des erhöhten Risikos, an kolorektalem Karzinom zu erkranken, sollten diese PatientInnen jährlich koloskopiert werden.

Zur Person
Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Vogel
Universitätsklinik für Innere Medizin II
Gastroenterologie und Hepatologie
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35
6020 Innsbruck
Fax: ++43/512/504-24052
E-Mail:

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